26 февраля 2008 года в журнале PLoS Medicine была опубликована статья об антидепрессантах, написанная мной и моими коллегами (Kirsch et al., 2008). В то утро, проснувшись, я обнаружил, что наша статья была на первых полосах всех ведущих национальных газет Соединенного Королевства. Несколько месяцев спустя Random House предложил мне дополнить статью книгой под названием "Новые лекарства императора: развеивание мифа об антидепрессантах", которая с тех пор была переведена на французский, итальянский, японский, польский и турецкий языки (Кирш, 2009). Два года спустя эта книга и описанные в ней исследования стали темой пятистраничной статьи на обложке влиятельного американского новостного журнала Newsweek. А еще через 2 года это стало главной темой 15-минутного выпуска "60 минут", самой рейтинговой телевизионной новостной программы Америки. Каким-то образом я превратился из скромного университетского профессора в медиа–супергероя - или суперзлодея, в зависимости от того, кого вы спросили. Что сделали мои коллеги и я сам, чтобы оправдать такую трансформацию?
Чтобы ответить на этот вопрос, мы должны вернуться в 1998 год, когда мы с бывшим аспирантом Гаем Сапирштейном опубликовали мета-анализ антидепрессантов в онлайн-журнале Американской психологической ассоциации (Kirsch & Sapirstein, 1998). Когда они были новыми, метаанализ был несколько противоречивым, и наша статья сопровождалась редакционным предупреждением на этот счет - похожим на предупреждение о самоубийстве, которое Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) требует от антидепрессантов. Но сейчас мета-анализы публикуются во всех ведущих медицинских журналах, где они широко признаны лучшим и наиболее надежным способом осмысления данных исследований с различными, а иногда и противоречивыми результатами.
Когда мы с Сапирштейном приступили к анализу данных клинических испытаний антидепрессантов, нас не особенно интересовали антидепрессанты. Вместо этого мы были заинтересованы в понимании эффекта плацебо. Я был очарован эффектом плацебо на протяжении всей моей научной карьеры. Как же так получается, задавался я вопросом, что вера в то, что человек принял лекарство, может вызвать некоторые из эффектов этого лекарства?
Нам с Сапирштейном казалось, что депрессия - это хорошее место для поиска эффекта плацебо. В конце концов, одной из главных характеристик депрессии является чувство безнадежности, которое испытывают люди, находящиеся в депрессии. Если вы попросите людей, страдающих депрессией, рассказать вам, что самое худшее в их жизни, многие скажут вам, что это их депрессия. Британский психолог Джон Тисдейл назвал это состояние подавленности из-за депрессии (Teasdale, 1985). Если это так, то само по себе обещание эффективного лечения должно помочь облегчить депрессию, заменив безнадежность надеждой на выздоровление. Именно с учетом этого мы решили измерить эффект плацебо при депрессии.
Мы изучили литературу в поисках исследований, в которых пациенты с депрессией были рандомизированы для получения неактивного плацебо или вообще не получали никакого лечения. Исследования, которые мы нашли, также включали данные о реакции на антидепрессанты, потому что это было единственное место, где можно найти данные о реакции на плацебо среди пациентов с депрессией. Меня не особенно интересовал эффект препарата. Я предполагал, что антидепрессанты эффективны. Как психотерапевт, я иногда обращался к своим клиентам, страдающим тяжелой депрессией, за рецептами антидепрессантов. Иногда состояние моих клиентов улучшалось, когда они начинали принимать антидепрессанты, иногда этого не происходило. Когда это происходило, я предполагал, что им становится лучше из-за действия препарата. Учитывая мой давний интерес к эффекту плацебо, мне следовало бы знать об этом лучше, но тогда я этого не знал.
Анализируя полученные данные, мы не были удивлены, обнаружив значительный эффект плацебо при депрессии. Нас удивило то, насколько незначительным был эффект препарата. Семьдесят пять процентов улучшений в группе лекарств также наступали, когда людям давали таблетки-пустышки без активного ингредиента. Излишне говорить, что наш мета-анализ оказался весьма противоречивым. Его публикация вызвала бурный обмен мнениями (например, Beutler, 1998; Kirsch, 1998; Klein, 1998). В ответ критики заявили, что эти данные не могут быть точными. Возможно, наш поиск привел нас к анализу нерепрезентативной подгруппы клинических испытаний. По словам критиков, антидепрессанты были оценены во многих исследованиях, и их эффективность была хорошо доказана.
Стремясь ответить на эти критические замечания, мы решили повторить наше исследование, проведя другой набор клинических испытаний (Kirsch, Moore, Scoboria, & Nicholls, 2002). Для этого мы воспользовались Законом о свободе информации и обратились к Управлению по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) с просьбой прислать нам данные, которые фармацевтические компании направили ему в процессе получения одобрения на шесть антидепрессантов нового поколения, на которые в то время приходилась основная часть выписываемых рецептов на антидепрессанты. Набор данных FDA обладает рядом преимуществ. Самое главное, FDA требует, чтобы фармацевтические компании предоставляли информацию обо всех клинических испытаниях, которые они спонсировали. Таким образом, у нас были данные как о неопубликованных, так и об опубликованных исследованиях. Это оказалось очень важным. Почти половина клинических исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, не были опубликованы (Melander, Ahlqvist-Rastad, Meijer, & Beermann, 2003; Turner, Matthews, Linardatos, Tell, & Rosenthal, 2008). Результаты неопубликованных исследований были известны только фармацевтическим компаниям и FDA, и большинству из них не удалось обнаружить существенного преимущества препарата перед плацебо. Вторым преимуществом исследований FDA в наборе данных FDA является то, что во всех них использовался один и тот же первичный показатель депрессии – шкала депрессии Гамильтона (HAM-D). Это позволило легко понять клиническую значимость различий между лекарственными препаратами и плацебо. Наконец, данные из файлов FDA послужили основой для одобрения лекарств. В этом смысле они имеют привилегированный статус. Если в этих испытаниях есть что-то неправильное, то лекарства вообще не должны были быть одобрены.
Согласно данным, предоставленным нам Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, только 43% исследований показали статистически значимое преимущество препарата перед плацебо. Остальные 57% были неудачными или с отрицательным результатом. Аналогичные результаты были получены в других мета-анализах (Turner et al., 2008), в том числе в одном из проведенных FDA клинических испытаний всех антидепрессантов, которые были одобрены в период с 1983 по 2008 год (Khin, Chen, Yang, Yang & Laughren, 2011). Результаты нашего анализа показали, что реакция на плацебо составила 82% от реакции на эти антидепрессанты. Впоследствии мы с коллегами повторили наш мета-анализ на большем количестве исследований, которые были представлены в FDA (Kirsch et al., 2008). С помощью этого расширенного набора данных мы еще раз обнаружили, что 82% реакций на лекарственные препараты были продублированы плацебо. Что еще более важно, в обоих анализах средняя разница между лекарственными препаратами и плацебо составила менее двух баллов по шкале HAM-D. HAM-D - это шкала из 17 пунктов, по которой люди могут набрать от 0 до 53 баллов, в зависимости от того, насколько они подавлены. Разница в шесть баллов может быть получена только за счет изменения режима сна, без изменения каких-либо других симптомов депрессии. Таким образом, разница в 1,8 балла, которую мы обнаружили между лекарством и плацебо, была на самом деле очень маленькой – достаточно маленькой, чтобы быть клинически незначимой. Но вам не обязательно верить мне на слово, насколько мала эта разница. Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE), который разрабатывает рекомендации по лечению для Национальной службы здравоохранения Соединенного Королевства, установил трехбалльную разницу между лекарственным средством и плацебо по шкале HAM-D в качестве критерия клинической значимости (NICE, 2004). Таким образом, если объединить опубликованные и неопубликованные данные, то они не покажут клинически значимого преимущества антидепрессантов перед инертным плацебо.
Здесь я должен упомянуть о разнице между статистической и клинической значимостью. Статистическая значимость зависит от того, насколько надежен эффект. Является ли это реальным эффектом или это просто случайность? Статистическая значимость ничего не говорит о величине эффекта. С другой стороны, клиническая значимость зависит от масштабов эффекта и от того, повлияет ли он на жизнь человека. Представьте, например, что исследование, в котором приняли участие 500 000 человек, показало, что улыбка увеличивает продолжительность жизни – на 5 минут. На примере 500 000 испытуемых я могу практически гарантировать вам, что эта разница будет статистически значимой, но клинически бессмысленной.
С тех пор результаты наших анализов неоднократно повторялись (Fountoulakis & Möller, 2011; Fournier et al., 2010; NICE, 2004; Turner et al., 2008). В некоторых исследованиях использовались наши данные, в других анализировались различные серии клинических испытаний. FDA даже провело собственный мета-анализ всех одобренных антидепрессантов (Khin et al., 2011). Но, несмотря на различия в способах обработки данных, цифры на удивление совпадают. Различия в HAM-D невелики – они всегда ниже критерия, установленного NICE. Томас П. Лафрен, директор отдела продуктов для психиатрии FDA, признал это в эфире американской телевизионной программы новостей "60 минут". Он сказал: “Я думаю, мы все согласны с тем, что изменения, которые вы видите в краткосрочных исследованиях, разница в улучшении между лекарствами и плацебо довольно мала”.
И не только краткосрочные испытания показывают небольшую, клинически незначимую разницу между препаратом и плацебо. В своем мета-анализе опубликованных клинических исследований NICE (2004) обнаружили, что разница между лекарственным средством и плацебо в долгосрочных исследованиях была не больше, чем в краткосрочных исследованиях.
Тяжесть депрессии и эффективность антидепрессантов
Критики нашего мета-анализа 2002 года утверждали, что наши результаты были основаны на клинических испытаниях, проведенных на субъектах, которые не страдали сильной депрессией (например, Hollon, DeRubeis, Shelton, & Weiss, 2002; Thase, 2002). Они утверждали, что у пациентов с более выраженной депрессией может быть обнаружена более существенная разница. Эта критика побудила меня и моих коллег провести повторный анализ данных FDA в 2008 году (Kirsch et al., 2008). Мы классифицировали клинические испытания в базе данных FDA в соответствии с тяжестью депрессии пациентов в начале исследования, используя общепринятые категории депрессии. Как оказалось, все исследования, кроме одного, проводились на пациентах с умеренной депрессией, и это исследование не выявило какой-либо существенной разницы между препаратом и плацебо. Действительно, разница была практически нулевой (0,07 балла по шкале HAM-D). Все остальные исследования проводились на пациентах, чьи средние исходные показатели относили их к категории “очень тяжелой” депрессии, и даже среди этих пациентов разница между лекарственными препаратами и плацебо была ниже уровня клинической значимости.Тем не менее, тяжесть депрессии все же имела значение. У пациентов с крайней степенью тяжести депрессии, набравших не менее 28 баллов по шкале HAM-D, средняя разница между лекарственным препаратом и плацебо составила 4,36 балла. Чтобы выяснить, сколько пациентов относится к этой группе с крайне выраженной депрессией, я попросил Марка Циммермана из медицинской школы Университета Брауна прислать мне исходные данные исследования, в котором он и его коллеги оценивали по шкале HAM-D пациентов, у которых было диагностировано униполярное большое депрессивное расстройство (MDD), после представления для приема в психиатрическую амбулаторную клинику (Циммерман, Челмински и Постернак, 2005). Пациенты с показателями HAM-D от 28 баллов и выше составляли 11% от общего числа этих пациентов. Это говорит о том, что 89% пациентов с депрессией не получают клинически значимой пользы от назначаемых им антидепрессантов.
Однако эта цифра в 11%, возможно, завышает число людей, получающих пользу от антидепрессантов. Антидепрессанты также назначаются людям, у которых не диагностирована глубокая депрессия. У моего соседа умерла любимая собака; врач прописал ему антидепрессант. У моего друга в США диагностировали спазмы поясничных мышц, и ему прописали антидепрессанты. Я уже сбился со счета, сколько людей, жалуясь на бессонницу, говорили мне, что им прописали антидепрессанты, хотя о бессоннице часто сообщают как о побочном эффекте антидепрессантов. Около 20% пациентов, страдающих бессонницей в Соединенных Штатах, получают антидепрессанты в качестве лечения от своих лечащих врачей (Simon & VonKorff, 1997), несмотря на то, что “популярность антидепрессантов в лечении бессонницы подтверждается не большим количеством убедительных данных, а скорее мнениями и убеждения врачей, назначающих лекарства” (Виганд, 2008, с. 2411).
Прогнозирование реакции на лечение
Тяжесть депрессии является одним из немногих факторов, определяющих реакцию на лечение. Тип антидепрессанта практически не влияет на эффективность лечения. Как показал проведенный в 2011 году мета-анализ исследований, в которых сравнивались одни антидепрессанты с другими.:На основании 234 исследований не было выявлено клинически значимых различий в эффективности лечения острой, продолжительной и поддерживающей фаз МДД. Не было обнаружено различий в эффективности у пациентов с сопутствующими симптомами или в подгруппах, основанных на возрасте, поле, этнической принадлежности или сопутствующих заболеваниях… Имеющиеся данные не дают оснований рекомендовать тот или иной конкретный антидепрессант второго поколения на основании различий в эффективности (Gartlehner et al., 2011, с. 772).
Хотя тип лекарства не оказывает клинически значимого влияния на исход, эффект плацебо имеет значение. Почти все испытания антидепрессантов включают в себя пробную фазу плацебо. Перед началом испытания всем пациентам в течение недели или двух дают плацебо. По истечении этого периода пациенты проходят повторное обследование, и все, у кого наступило значительное улучшение, исключаются из исследования. Остаются пациенты, которым плацебо не принесло никакой пользы, и те, кому оно принесло лишь незначительную пользу. Это пациенты, которые были рандомизированы для получения лекарственного препарата или продолжения приема плацебо. Как оказалось, пациенты, у которых наблюдается хотя бы небольшое улучшение в течение периода тестирования, с наибольшей вероятностью отреагируют на настоящий препарат, что подтверждается не только оценками врачей, но и изменениями в функциях мозга (Hunter, Leuchter, Morgan, & Cook, 2006; Quitkin и др., 1998).
Как Эти Препараты Были Одобрены?
Как это возможно, что препараты с такими слабыми данными об эффективности были одобрены FDA? Ответ заключается в понимании критериев одобрения, используемых FDA. FDA требует проведения двух надлежащим образом проведенных клинических испытаний, демонстрирующих значительную разницу между лекарством и плацебо. Но есть лазейка: количество исследований, которые могут быть проведены в поисках этих двух значимых исследований, не ограничено. Исследования, показавшие отрицательные результаты, просто не учитываются. Кроме того, клиническая значимость полученных результатов не учитывается. Все, что имеет значение, - это то, что результаты являются статистически значимыми.Наиболее вопиющим примером применения этого критерия является одобрение FDA вилазодона в 2011 году. Было проведено семь контролируемых исследований эффективности. В первых пяти исследованиях не было выявлено каких-либо существенных различий по каким-либо показателям депрессии, а средняя разница между лекарственными препаратами и плацебо в этих исследованиях составила менее половины балла по шкале HAM-D, и в двух из трех исследований направление разницы фактически было в пользу плацебо. Компания провела еще два исследования, и ей удалось получить небольшие, но значимые различия между лекарственными препаратами и плацебо (1,70 балла). Средняя разница между лекарственным препаратом и плацебо в семи исследованиях составила 1,01 балла по шкале HAM-D. Этого было достаточно, чтобы FDA дало разрешение, и информация, одобренная FDA для информирования врачей и пациентов, гласит: “Эффективность VIIBRYD была установлена в ходе двух 8-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований”. Не упоминается о пяти неудачных испытаниях, которые предшествовали двум успешным.
Отсутствие упоминания о неудачных испытаниях было не просто оплошностью; оно отражает тщательно продуманную политику FDA, проводившуюся на протяжении десятилетий. Насколько мне известно, существует только один антидепрессант, в отношении которого FDA включило информацию о наличии отрицательных результатов испытаний. Исключением является циталопрам, и включение этой информации последовало за возражениями Пола Лебера, который в то время был директором отдела нейрофармакологических лекарственных препаратов FDA. Во внутренней записке от 4 мая 1998 года Лебер написал:
Один аспект маркировки заслуживает особого упоминания. В [отчете] не только описываются клинические испытания, подтверждающие антидепрессивный эффект циталопрама, но и упоминаются адекватные и хорошо контролируемые клинические исследования, которые не смогли этого сделать… Директор отделения склоняется к мнению, что предоставление такой информации не имеет практической ценности ни для пациента, ни для врача, назначающего лекарство. Я не согласен. Я считаю, что назначающему препарат лицу, пациенту и стороннему плательщику будет полезно знать, не прибегая к официальным документам FDA, что антидепрессивные эффекты циталопрама были обнаружены не во всех контролируемых клинических испытаниях, направленных на демонстрацию этих эффектов. Я знаю, что клинические исследования часто не подтверждают эффективность эффективных лекарств, но я сомневаюсь, что общественность или даже большинство медицинского сообщества осведомлены об этом факте. Я убежден, что они не только имеют право знать, но и должны знать. Более того, я считаю, что маркировка, которая выборочно описывает позитивные исследования и исключает упоминание негативных, может рассматриваться как потенциально “ложная и вводящая в заблуждение”. (Лебер, 4 мая 1998 г.).
Да здравствует Пол Лебер. Я никогда не встречался и не переписывался с этим джентльменом, но благодаря этой мужественной записке он стал одним из моих героев.
Серотониновый миф
На протяжении многих лет я замечал кое-что очень странное в литературе по антидепрессантам. Когда разные антидепрессанты сравниваются друг с другом, их эффекты оказываются удивительно похожими. Впервые я заметил это, когда в 1998 году Гай Сапирштейн провел мета-анализ опубликованной литературы. Когда мы впервые увидели, насколько незначительным был фактический эффект препарата, мы подумали, что, возможно, сделали что-то не так. Возможно, мы допустили ошибку, включив в исследование различные типы антидепрессантов. Возможно, мы недооцениваем истинную эффективность антидепрессантов, проводя клинические испытания препаратов, которые оказались менее эффективными, чем другие.Прежде чем отправить нашу статью для публикации, мы вернулись к полученным данным и изучили тип антидепрессанта, который использовался в каждом исследовании. Некоторые из них были селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), другие - трициклическими препаратами. Мы объединили испытания антидепрессантов, которые не были ни СИОЗС, ни трициклическими препаратами, и назвали их “другими антидепрессантами”. И тогда мы заметили, что в ходе проведенных исследований была проанализирована четвертая категория лекарств. Это были испытания, в ходе которых препараты, которые вообще не считаются антидепрессантами – например, транквилизаторы и препараты для лечения щитовидной железы, – назначались пациентам с депрессией и оценивались на предмет их влияния на депрессию.
Когда мы проанализировали эффективность препарата и плацебо для каждого типа лекарств, нас ожидал еще один сюрприз. Не имело значения, какой препарат принимали пациенты в ходе исследования. Реакция на препарат всегда была одинаковой, и 75% этой реакции также наблюдалось в группах, принимавших плацебо. Помню, меня поразило, насколько необычным было сходство результатов, но с тех пор я узнал, что в них нет ничего необычного. С тех пор я сталкивался с этим явлением снова и снова. В ходе исследования STAR*D, которое обошлось в 35 000 000 долларов и является самым дорогостоящим клиническим исследованием антидепрессантов, когда-либо проводившимся, пациенты, которые не реагировали на назначенные СИОЗС, были переведены на другой антидепрессант (Rush et al., 2006). Некоторые из них были переведены на SNRI (ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина), препарат, который, как предполагается, повышает уровень норадреналина и серотонина в головном мозге. Другие были переведены на NDRI (ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина), который, как предполагается, повышает уровень норадреналина и дофамина, совершенно не влияя на серотонин. А некоторым просто назначали другой СИОЗС. Примерно у одного из четырех пациентов наблюдалась клиническая реакция на новый препарат, но не имело значения, какой именно новый препарат им назначали. Эффекты варьировались от 26% до 28%; другими словами, они были абсолютно одинаковыми независимо от типа препарата.
Наиболее часто назначаемыми антидепрессантами являются СИОЗС, препараты, которые, как предполагается, избирательно воздействуют на нейромедиатор серотонин. Но есть еще один антидепрессант, который имеет совершенно иной механизм действия. Он называется тианептин и одобрен для назначения в качестве антидепрессанта французским агентством по регулированию лекарственных средств. Тианептин - это SSRE, селективный усилитель обратного захвата серотонина. Предполагается, что вместо того, чтобы увеличивать количество серотонина в мозге, он уменьшает его. Если бы теория о том, что депрессия вызвана дефицитом серотонина, была верна, мы бы ожидали, что депрессия усугубится. Но это не так. В клинических испытаниях, в которых сравнивались эффекты тианептина с эффектами СИОЗС и трициклических антидепрессантов, у 63% пациентов наблюдалось значительное улучшение (определяемое как уменьшение симптомов на 50%), что соответствует показателям, полученным при применении СИОЗС, НПВП и трициклических антидепрессантов в исследованиях этого типа (Wagstaff, Ormrod, & Спенсер, 2001). Просто не имеет значения, что входит в состав лекарства – оно может повышать уровень серотонина, снижать его или вообще не оказывать на него никакого влияния. Эффект от депрессии такой же.
Как вы называете таблетки, действие которых не зависит от их химического состава? Я называю их “плацебо”.
Антидепрессанты - это активные плацебо
Все антидепрессанты, по-видимому, одинаково эффективны, и хотя разница между ними и плацебо не является клинически значимой, она значима статистически. Это приводит к очевидному вопросу: что общего есть у всех этих активных препаратов, которые оказывают незначительное, но статистически значимое влияние на депрессию лучше, чем плацебо?Считается, что все антидепрессанты имеют общее свойство вызывать побочные эффекты. Почему это важно? Представьте, что вы участвуете в клиническом исследовании. Вам говорят, что это двойное слепое исследование и что вам могут дать плацебо. Вам расскажут о побочных эффектах лекарства. На то, чтобы заметить терапевтический эффект препарата, могут уйти недели, но побочные эффекты могут проявиться быстрее. Не задумывались бы вы, к какой группе вы были отнесены - к лекарственным препаратам или плацебо? И, заметив один из перечисленных побочных эффектов, не пришли бы вы к выводу, что вам дали настоящее лекарство? В одном исследовании 89% пациентов из группы, принимавшей этот препарат, правильно “угадали”, что им дали настоящий антидепрессант, и этот результат вряд ли был случайным (Rabkin et al., 1986).
Другими словами, клинические испытания на самом деле не являются двойными слепыми. Многие пациенты, участвующие в клинических испытаниях, понимают, что им давали настоящий препарат, а не плацебо, скорее всего, из-за побочных эффектов препарата. Какой эффект это может иметь в клинических испытаниях? Нам не нужно гадать об ответе на этот вопрос. Брет Резерфорд и его коллеги из Колумбийского университета дали ответ на этот вопрос. Они изучили реакцию на антидепрессанты в исследованиях, в которых не было группы плацебо, и в исследованиях, в которых была группа плацебо (Rutherford, Sneed, & Roose, 2009). Основное различие между этими исследованиями заключается в том, что в первом случае пациенты были уверены, что получают активный антидепрессант, тогда как, как и в плацебо-контролируемых исследованиях, они знали, что им могут дать плацебо. Уверенность в том, что они получают активный препарат, значительно повышала его эффективность. Это подтверждает гипотезу о том, что относительно небольшая разница между лекарством и плацебо в испытаниях антидепрессантов, по крайней мере частично, обусловлена “слепотой” и определением того, что человек относится к группе лекарств, из-за побочных эффектов, вызываемых этим препаратом.
Что делать?
Подводя итог, можно сказать, что антидепрессанты дают сильный терапевтический эффект. Но эффект плацебо почти такой же сильный. Это создает терапевтическую дилемму. Лекарственный эффект антидепрессантов не является клинически значимым, в отличие от эффекта плацебо. Что следует предпринять клинически в свете этих данных?Одной из возможностей было бы использовать антидепрессанты в качестве активных плацебо. Но риски, связанные с приемом антидепрессантов, делают эту альтернативу проблематичной (Andrews, Thomson, Amstadter, & Neale, 2012; Domar, Moragianni, Ryley, & Urato, 2013; Serretti & Chiesa, 2009). Среди побочных эффектов антидепрессантов - сексуальная дисфункция (от которой страдают 70-80% пациентов, принимающих СИОЗС), длительное увеличение веса, бессонница, тошнота и диарея. Примерно у 20% людей, пытавшихся прекратить прием антидепрессантов, наблюдаются симптомы отмены. Прием антидепрессантов связан с увеличением числа суицидальных мыслей у детей и молодежи. У пожилых людей повышен риск инсульта и смерти от всех причин. Беременные женщины, принимающие антидепрессанты, подвергаются повышенному риску выкидыша, и если у них не произойдет выкидыша, их потомство с большей вероятностью родится с аутизмом, врожденными пороками развития, стойкой легочной гипертензией и поведенческим синдромом новорожденных. Кроме того, некоторые из этих рисков были связаны с приемом антидепрессантов в течение первого триместра беременности, когда женщины могут не осознавать, что они беременны. Возможно, наиболее неожиданным последствием для здоровья от приема антидепрессантов является то, что они влияют на людей всех возрастов. Антидепрессанты повышают риск рецидива после выздоровления. Люди с большей вероятностью снова впадут в депрессию после лечения антидепрессантами, чем после лечения другими средствами, включая плацебо (Andrews et al., 2012; Babyak et al., 2000; Dobson et al., 2008). Кроме того, степень повышения риска рецидива зависит от того, в какой степени применяемый конкретный антидепрессант изменяет нейротрансмиссию в головном мозге. Учитывая эти риски для здоровья, антидепрессанты не следует использовать в качестве первой линии лечения депрессии.
Другой возможностью является назначение плацебо. Они почти так же эффективны, как антидепрессанты, но вызывают гораздо меньше побочных эффектов. Опросы показали, что многие врачи действительно назначают плацебо (Raz et al., 2011; Tilburt, Emanuel, Kaptchuk, Curlin, & Miller, 2008). Общепринятое мнение заключается в том, что для того, чтобы плацебо было эффективным, пациенты должны верить, что они получают активное лекарство, что влечет за собой обман. Помимо того, что практика обмана пациентов сомнительна с этической точки зрения, она чревата риском подрыва доверия, которое может быть одним из важнейших клинических инструментов, имеющихся в распоряжении врачей. Но верно ли общепринятое мнение? Мы с моими коллегами проверили и подтвердили гипотезу о том, что плацебо может быть эффективным, даже если принимать его открыто, без обмана, в контексте теплых терапевтических отношений и с честным, но убедительным обоснованием того, почему оно должно быть эффективным (Капчук и др., 2010). Наше исследование было нацелено на синдром раздраженного кишечника, а не на депрессию, но небольшое пилотное исследование предполагает, что оно также может быть эффективным при лечении депрессии (Келли, Капчук, Кузин, Липкин и Фава, 2012). Однако до тех пор, пока это не будет подтверждено, лечение плацебо не является жизнеспособным вариантом.
К счастью, плацебо - не единственная альтернатива лечению антидепрессантами. Мы с моими коллегами провели мета-анализ различных методов лечения депрессии, включая антидепрессанты, психотерапию, комбинацию психотерапии и антидепрессантов, а также “альтернативные” методы лечения, которые включали иглоукалывание и физические упражнения (Khan, Faucett, Lichtenberg, Kirsch, & Brown, 2012). Мы не обнаружили существенных различий между этими методами лечения или в рамках различных видов психотерапии. Когда различные методы лечения одинаково эффективны, выбор должен основываться на риске и вреде, и из всех этих методов лечения антидепрессанты являются самыми рискованными и вредными. Если их вообще следует применять, то только в крайнем случае, когда депрессия чрезвычайно серьезна и все другие варианты лечения были испробованы и потерпели неудачу.