Сигнальные пути стресса, которые нарушают структуру и функционирование префронтальной коры

Префронтальная кора (ПКК) — наиболее развитая область мозга — отвечает за наши когнитивные способности высшего порядка. Однако именно эта область мозга наиболее чувствительна к негативным последствиям воздействия стресса. Даже довольно умеренный острый неконтролируемый стресс может вызвать быструю и драматическую потерю когнитивных способностей префронтальной коры, а более длительное воздействие стресса вызывает структурные изменения в префронтальных дендритах. Недавние исследования начали выявлять внутриклеточные сигнальные пути, которые опосредуют воздействие стресса на ПФК. Это исследование дало ключ к пониманию того, почему генетические или экологические нарушения, которые растормаживают сигнальные пути стресса, могут привести к симптомам глубокой дисфункции префронтальной коры головного мозга при психических заболеваниях.

Префронтальная кора головного мозга (ПФК) разумно регулирует наши мысли, действия и эмоции благодаря обширным связям с другими областями мозга. Он создает “мысленный блокнот для рисования” (по выражению Алана Бэддели) с помощью нейронных сетей, которые могут сохранять информацию в отсутствие стимуляции окружающей среды1. Нейробиологи, такие как Патриция Голдман-Ракич, называют этот процесс рабочей памятью: способностью сохранять в памяти только что произошедшее событие или извлекать информацию из долговременного хранилища и использовать эти репрезентативные знания для регулирования поведения, мышления и эмоций2. PFC способен защитить эти хрупкие представления от вмешательства внешних или внутренних отвлекающих факторов и играет ключевую роль в предотвращении неуместных действий и продвижении операций, связанных с задачами (так называемое регулирование "сверху вниз")3-6. Деятельность PFC обеспечивает гибкое регулирование поведения, позволяющее нам должным образом реагировать на меняющуюся среду — например, способность переключать внимание на новые аспекты и изменять процесс принятия решений по мере изменения условий вознаграждения7,8. PFC также отслеживает ошибки, давая нам представление о том, что мы ошибаемся и должны изменить стратегию 9. Все эти способности зависят от правильных соединений нейронной сети PFC, которые очень чувствительны к своему нейрохимическому окружению.

Источник Пабмед

Префронтальная кора в сравнении с миндалевидным телом: переход от состояния без стресса к стрессовым состояниям

Префронтальная кора (ПФК) имеет обширные связи с другими корковыми и подкорковыми областями, которые организованы топографическим образом, таким образом, что области, регулирующие эмоции, расположены вентрально и медиально (зеленая область в части а рисунка), а области, регулирующие мышление и действия, расположены более дорсально и латерально (синяя и латеральная области на рисунке). сине–зеленые области в части а). Дорсолатеральный ПФК (DLPFC) имеет обширные связи с сенсорной и моторной корой головного мозга и играет ключевую роль в регуляции внимания, мышления и действий163. У людей правый нижний PFC (rIPFC), по-видимому, специализирован на подавлении неадекватных двигательных реакций4. Напротив, вентромедиальный PFC (VMPFC) имеет обширные связи с подкорковыми структурами (такими как миндалевидное тело, прилежащее ядро и гипоталамус), которые генерируют эмоциональные реакции и привычки164–166 и, таким образом, способны регулировать эмоциональные реакции. Наконец, дорсомедиальный PFC (DMPFC) был связан с мониторингом ошибок9, а в исследованиях функциональной МРТ человека - с тестированием реальности 167. Эти области ПФК тесно взаимосвязаны, регулируя принятие решений более высокого порядка, а также планируя и организуя действия на будущее. В условиях отсутствия стресса (см. часть а рисунка) обширные связи в ПФК управляют деятельностью мозга для разумного регулирования поведения, мышления и эмоций. ПФК также имеет прямые и косвенные связи с моноаминовыми клетками ствола головного мозга, такими как голубое пятно (LC) (где образуются проекции норадреналина), черная субстанция (SN) и вентральная тегментальная область (VTA) (где образуются основные проекции дофамина), и, таким образом, может регулировать выработку собственных катехоламинов. входные данные. Оптимальный уровень высвобождения катехоламинов, в свою очередь, усиливает регуляцию ПФК, создавая, таким образом, ‘вкусный цикл’. В условиях психологического стресса (см. часть в рисунка) миндалевидное тело активирует стрессовые пути в гипоталамусе и стволе головного мозга, что вызывает высвобождение высоких уровней норадреналина (NA) и дофамина (DA). Это ухудшает регуляцию ПФК, но усиливает функцию миндалевидного тела, создавая, таким образом, "порочный круг". Например, высокий уровень катехоламинов, который вырабатывается во время стресса, усиливает выработку страха, опосредованную миндалевидной168. Напротив, стресс ухудшает способности к ПФК более высокого порядка, такие как рабочая память и регуляция внимания. Таким образом, регуляция внимания переключается с продуманного "нисходящего" контроля со стороны ПФК, основанного на том, что наиболее важно для выполнения поставленной задачи, на "восходящий" контроль со стороны сенсорной коры, посредством которого определяется значимость стимула (например, является ли он ярко окрашенным, громким или движущимся) привлекает наше внимание5. Миндалевидное тело также склоняет нас к привычному двигательному реагированию, а не к гибкой пространственной навигации14. Таким образом, во время стресса организация ответных реакций мозга переключается с медленной, вдумчивой регуляции ПФК на рефлексивные и быстрые эмоциональные реакции миндалевидного тела и связанных с ним подкорковых структур.

В этом обзоре обсуждается, как нейромодуляторные изменения, возникающие во время стресса, быстро нарушают сетевые связи ПФК и заметно ухудшают функцию ПФК. Основное внимание в нем уделяется функциям пространственной рабочей памяти PFC, поскольку схема, физиология и модуляция дорсолатеральных нейронов PFC, которые обеспечивают рабочую память, лучше всего характеризуют эту область мозга. Сначала в обзоре описывается, как воздействие даже легкого неконтролируемого стресса может быстро нарушить функции ПФК у людей и животных. Затем описываются внеклеточные и внутриклеточные механизмы, которые способствуют дефициту ПФК, и то, как хронический стресс приводит к структурным изменениям в ПФК. Наконец, в нем рассказывается о том, как генетические и экологические изменения в сигнальных путях стресса связаны с психическими заболеваниями и как понимание этих путей может привести к улучшению методов лечения нервно-психических расстройств.

Острый стресс ухудшает функцию ПФК

Исследования на людях

Некоторые из первых исследований влияния стресса на когнитивные способности начались после Второй мировой войны, основываясь на наблюдениях за тем, что пилоты, обладавшие высокой квалификацией в мирное время, часто разбивали свои самолеты в условиях боевого напряжения из-за ментальных ошибок10. Было начато исследование с целью экспериментального манипулирования уровнем стресса, чтобы увидеть, как это влияет на работоспособность и когнитивные способности11. Многие из этих ранних исследований показали, что воздействие стресса ухудшает выполнение задач, требующих сложного и гибкого мышления, но на самом деле оно может улучшить выполнение более простых и/или хорошо отрепетированных задач10,12. Теперь мы понимаем, что из-за стресса были нарушены те типы задач, которые требовали работы ПФК13, в то время как укоренившиеся привычки, зависящие от базальных ганглиев, были сохранены или усилены14.

Эти ранние исследования также указывали на существенную роль чувства контроля испытуемого над стрессовым фактором. Испытуемые, которые чувствовали, что контролируют ситуацию (даже если это была иллюзия), часто не страдали от воздействия стресса, в то время как те, кто чувствовал, что теряет контроль, были ослабленны. Исследования на животных подтвердили ключевую роль контроля. Фактор контроля представляет особую проблему для современных исследований стресса на людях, поскольку с точки зрения этики все испытуемые должны контролировать свою ситуацию и иметь возможность покинуть эксперимент в любое время. Тем не менее, появились парадигмы, которые эффективны для создания чувства неконтролируемого стресса в экспериментальных условиях. Например, в одном исследовании функциональной визуализации, в ходе которого испытуемые женского пола смотрели эмоционально расстраивающие фильмы, были обнаружены признаки снижения активности в областях ПФК. эмоциональные отвлекающие факторы могут аналогичным образом снижать дорсолатеральную активность ПФК у испытуемых, выполняющих задание на рабочую память. Во многих исследованиях гормональных реакций на стресс в качестве эффективного стресс-фактора использовались публичные выступления (социальный стресс-тест Триера). Было обнаружено, что этот социальный стрессор ухудшает когнитивную гибкость19 и рабочую запоминание, для чего требуется функция PFC. Интересно, что этот же социальный стрессор на самом деле улучшил классическую адаптацию к негативным стимулам, а также пространственную память гиппокампа. Эти результаты, полученные на людях, в значительной степени согласуются с исследованиями на животных, показывающими, что острый легкий стресс ухудшает префронтальную функцию, но на самом деле улучшает функционирование миндалевидного тела и гиппокампа (см. ниже). другие исследования выявили нарушение функции ПФК у испытуемых, использующих мысленные образы своих собственных ошеломляющих переживаний, а также у студентов-медиков, когда они готовились к вступительным экзаменам.

Снижение функционирования ПФК, которое происходит во время стресса, имеет большое значение для понимания психического и физического здоровья человека. потеря самоконтроля во время воздействия стресса может привести к рецидиву ряда неадаптивных форм поведения, таких как наркомания, курение, употребление алкоголя и переедание. Длительный стресс является основным фактором риска развития депрессии, а воздействие травматического стресса может вызвать посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Стресс также может усугублять симптомы шизофрении и биполярного расстройства, например, переводя пациентов из периода нормального состояния (эутимии) в маниакальное состояние29. Учитывая это мощное воздействие на здоровье человека, важно иметь модели реакции на стресс на животных, которые помогут нам понять механизмы, делающие нас уязвимыми.

Исследования на животных

В ранних исследованиях влияния стресса на работоспособность грызунов использовалась так называемая парадигма выученной беспомощности. Эти исследования были одними из первых, которые показали, что неконтролируемый стресс (то есть неизбежный шок), но не поддающийся контролю стресс ухудшает выполнение задания в Y-образном лабиринте из-за дефицита избирательного внимания. Более поздние исследования, использующие эту парадигму, показали, что, когда животное чувствует, что контролирует ситуацию, ПФК играет ключевую роль в подавлении стрессовых реакций, запускаемых в стволе мозга. Действительно, ПФК и гиппокамп - это две структуры мозга, которые способны подавлять глюкокортикоидную реакцию на стресс.

В нескольких исследованиях использовались задания, которые явно зависят от функции ПФК, для изучения влияния умеренного стресса на когнитивные способности. В этих исследованиях использовались задания на пространственную рабочую память у крыс и обезьян и было обнаружено, что довольно умеренный острый стресс снижает точность реагирования и часто вызывает персеверативный паттерн реакции, который согласуется с дисфункцией ПФК. Например, было обнаружено, что стресс от белого шума, который ухудшает когнитивные способности у людей, также ухудшает пространственную рабочую память у обезьяны. И наоборот, выполнение контрольных заданий с аналогичными двигательными и мотивационными требованиями, но без необходимости регулирования ПФК, не изменялось при умеренном воздействии стресса. Аналогичным образом, у крыс, подвергшихся воздействию острых стрессоров, наблюдались нарушения при выполнении задания на пространственное замедленное чередование, которое требует функции медиального PFC, но не было нарушений при выполнении задания на пространственное различение, не зависящего от PFC, в том же лабиринте .

Напротив, воздействие острого умеренного стресса не оказывает никакого влияния на функции консолидации памяти гиппокампа и миндалевидного тела и даже может их улучшить. (Обратите внимание, что вентромедиальный ПФК регулирует реакцию страха, опосредованную миндалевидным телом) Более серьезные острые стрессоры нарушают функции гиппокампа, но продолжают усиливать эмоциональные ассоциации и двигательные привычки, реализуемые миндалевидным телом и полосатым телом, соответственно. Таким образом, острый неконтролируемый стресс ухудшает когнитивные функции, опосредованные ПФК, у людей и животных и переключает контроль над поведением и эмоциями на более примитивные мозговые цепи.

Источник