Уроки, извлеченные из опыта применения плацебо-групп в ходе испытаний антидепрессантов

В этом всеобъемлющем обзоре представлен обзор феномена плацебо и ноцебо в исследованиях антидепрессантов. Улучшения в группах, получавших плацебо, могут быть частично объяснены такими методологическими факторами, как естественное течение депрессии и регресс к среднему значению, но также в основном отражают ожидания исследователей и участников. Проведенный нашей группой метаанализ 96 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал высокую эффективность плацебо при приеме антидепрессантов. Анализ, проведенный модераторами, выявил значительно более высокую эффективность плацебо в оценках наблюдателей по сравнению с самоотчетом. Величина эффекта в оценках наблюдателей значительно увеличивалась с каждым годом публикации, в то время как для самооценок пациентов этот эффект не был обнаружен. Это отражает сильное влияние ожиданий исследователей. Анализ ‘эффектов ноцебо’, например, побочные эффекты в группах плацебо, принимавших антидепрессанты, также подтверждают влияние ожиданий: симптомы ноцебо отражали типичные побочные эффекты, ожидаемые в группе препаратов, принимавших трициклические антидепрессанты, с более высокой частотой симптомов в группах плацебо, принимавших трициклические антидепрессанты, по сравнению с группами плацебо, принимавшими селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. В то время как реакция на плацебо у женщин и мужчин, по-видимому, одинакова, были обнаружены гендерные различия в показателях приема ноцебо. В заключении мы обсуждаем потенциальные последствия для планирования клинических испытаний и приводим доводы в пользу вмешательств, направленных на оптимизацию позитивных ожиданий пользы от лечения при минимизации воздействия побочных эффектов.

1. Введение

Улучшения, которые наблюдаются в ходе клинических испытаний в группе плацебо, составляют значительную часть эффекта активных лекарственных средств при многих заболеваниях [1]. В ходе испытаний антидепрессантов улучшения в группах плацебо, по-видимому, были особенно значительными. До 30% пациентов, получающих плацебо-таблетки, реагируют на лечение, по сравнению с 50% в группе лекарственных препаратов. Таким образом, на плацебо-реакцию приходится до 75% положительных эффектов антидепрессантов. В других областях исследований реакция на плацебо, по оценкам, составляет до 50% от реакции на обезболивающие препараты или при генерализованном тревожном расстройстве [6]. Однако не все изменения, происходящие в группе, принимавшей плацебо, можно объяснить ‘эффектом плацебо’. Точно так же, как различают лекарственную реакцию и лекарственный эффект, стоит различать плацебо-реакцию и плацебо-эффект. Реакция на плацебо относится к изменениям, которые происходят в клинических испытаниях в группе плацебо, в то время как эффект плацебо, более конкретно, определяется как разница между реакцией на плацебо и изменениями, которые происходят без применения плацебо.

Кирш и соавт. отметили, что статистически значимые различия между антидепрессантами и плацебо не обязательно приводят к клинически значимой пользе. В своем недавнем мета-анализе они обнаружили клиническую пользу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) по сравнению с плацебо только для пациентов с высокой начальной тяжестью депрессии, что объясняется снижением чувствительности к плацебо у пациентов с тяжелой депрессией, а не повышением чувствительности к медикаментозному лечению. Этот вывод недавно был поставлен под сомнение Хордером и соавторами., которые подвергли критике методологические аспекты исследования Кирша (например, использование величин эффекта; расчет общих величин эффекта для групп плацебо и лекарственных препаратов вместо расчета величин эффекта от различий между лекарственными препаратами и плацебо в рамках каждого исследования). Однако подход Кирша и др. считается уместным в текущих методологических рекомендациях по проведению мета-анализа. На самом деле, альтернативы, предложенные Хордером и соавт. это лишь немного проливает свет на эффекты лекарств, не сводя на нет основные результаты исследования Кирша и соавт. изучать.

В любом случае, высокая эффективность плацебо и небольшие различия между результатами применения препарата и плацебо-терапии даже привели к отказу в одобрении препарата. В последние годы становится все труднее доказать эффективность препарата по сравнению с плацебо, что позволяет предположить, что реакция на плацебо могла усилиться.

Помимо положительных эффектов плацебо, необходимо учитывать побочные эффекты, которые наблюдаются в клинических испытаниях в группах плацебо. Известно, что плацебо вызывает побочные эффекты (феномен "ноцебо"), которые могут привести к несоблюдению режима приема препарата и прекращению его приёма. Таким образом, побочные эффекты в группах, получавших плацебо, имеют важное значение для оценки соотношения риска и пользы в клинических испытаниях.

В этой статье мы хотим дать обзор феномена плацебо и ноцебо в исследованиях антидепрессантов. Мы исследуем эффект плацебо в исследованиях, в которых тестировались антидепрессанты, и рассмотрим возможных модераторов. Мы утверждаем, что существенная часть эффекта плацебо обусловлена ожиданиями, которые являются основным механизмом эффекта плацебо. Однако методологические вопросы играют важную роль и должны приниматься во внимание. Кроме того, мы изучаем закономерности побочных эффектов в группах плацебо-антидепрессантов в ходе испытаний. Мы утверждаем, что ожидания относительно побочных эффектов лекарств существенно влияют на сообщения о побочных эффектах в группе плацебо. Мы также рассматриваем гендерные различия в эффектах плацебо и ноцебо. Необходимо отметить, что некоторые из механизмов, рассмотренных в этом обзоре, были получены в ходе исследований, не связанных с депрессией, и поэтому должны быть подтверждены как применимые к испытаниям антидепрессантов в будущем.

2. Эффект плацебо в испытаниях антидепрессантов

В ходе мета-анализа, проведенного нашей группой, были оценены масштабы воздействия групп плацебо в исследованиях антидепрессантов и рассмотрены возможные модераторы. В анализ были включены данные 96 рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 9566 пациентов в группах плацебо. Помимо депрессии как основного результата, были рассчитаны величины эффекта для тревожности, общей психопатологии и качества жизни. Препараты из групп активных лекарственных средств включали СИОЗС, три- или тетрациклические антидепрессанты (ТЦА), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), растительные лекарственные средства и другие. Были рассчитаны величины внутригруппового эффекта (d Коэна) для групп, принимавших препарат, и плацебо. Эти величины эффекта определяются как средняя разница между показателями до и после лечения, деленная на объединенное стандартное отклонение, и были использованы в нескольких исследованиях для сравнения улучшений в группе препаратов с улучшениями в группе плацебо [4]. В качестве основного результата был задокументирован высокий эффект плацебо – d = 1,69 (95% ДИ = 1,54–1,85) по сравнению с d = 2,50 (95% ДИ = 2,30-2,69) в группах препаратов. Таким образом, 67,6% улучшений в группах лекарств также были отмечены в группах плацебо. Другими словами, только 32,4% улучшений можно отнести к специфическим фармакологическим эффектам антидепрессантов. Реакция на плацебо была самой высокой при депрессии в качестве основного результата. Однако были также получены существенные результаты применения плацебо в отношении вторичных исходов, таких как тревожность, общая психопатология и качество жизни. Результаты согласуются с результатами других мета-анализов и подтверждают сильную реакцию плацебо на прием антидепрессантов.

Величина эффекта в группах плацебо сильно коррелировала с таковой в группах лекарственных препаратов (r = 0,69, p < 0,001), как было показано в предыдущих исследованиях. Потенциальным объяснением может быть то, что разные типы антидепрессантов демонстрируют разный уровень эффективности, и ожидания относительно пользы могут также влиять на результаты в группах, принимавших плацебо. Однако средние показатели эффективности плацебо существенно не отличались (d = 1,65 в исследованиях СИОЗС по сравнению с d = 1,73 в исследованиях других антидепрессантов). Сильная связь может быть объяснена неспецифическими переменными (например, влиянием контекста). Исследования создают определенный психосоциальный контекст или включают в себя неопознанные параллельные вмешательства (например, количество времени, проводимого с пациентом, обеспечение поддерживающих отношений и т.д.), которые различаются в разных исследованиях, но оказывают одинаковое влияние как на группы лечения, так и на группы плацебо в одном и том же исследовании. Эти контекстуальные эффекты могут объяснить общую вариабельность результатов исследований.

(а) Механизмы, лежащие в основе эффекта плацебо при депрессии

Чтобы понять механизмы, лежащие в основе эффекта плацебо при депрессии, полезно рассмотреть два основных механизма феномена плацебо: обусловливание и ожидание (рис. 1). Эффект классического кондиционирования зависит от предшествующего опыта сочетания свойств лекарств (например, таблеток) с конкретными эффектами (например, антидепрессантным эффектом). В испытаниях антидепрессантов кондиционирование может способствовать получению эффекта плацебо, но маловероятно, что все участники были подвержены процессам кондиционирования. Второй и более важный механизм связан с ожиданием. У пациентов, участвующих в клиническом исследовании, формируются ожидания относительно пользы (и рисков) изучаемого препарата. Ожидания формируются несколькими путями. Они могут быть вызваны словесными подсказками, которые дает исследователь, например, информацией о том, что таблетка является мощным обезболивающим средством или, напротив, безвредным веществом. Ожидания также формируются на основе общих знаний об эффективности определенного лекарственного средства. Хотя эффекты плацебо могут быть более значительными при взаимодействии процессов кондиционирования и ожиданий, они также могут быть вызваны только ожиданиями [19]. Не только ожидания пациентов, но и ожидания исследователей являются важным элементом психосоциального контекста, в котором проводится лечение. Например, если врач повышает доверие к определенному лекарственному средству, это может повлиять на реакцию пациента на лечение. Однократное слепое рандомизированное контролируемое исследование с участием 262 пациентов с синдромом раздраженного кишечника показало, что лечение плацебо более эффективно в сочетании с поддерживающими отношениями между пациентом и врачом-клиницистом. Таким образом, в целом, обусловленность и ожидания были определены как важные механизмы эффекта плацебо.

3. Модераторы реакции на плацебо

Полученные данные свидетельствуют о том, что существует большая разница в степени реакции на плацебо. В обзорах указано на несколько факторов, влияющих на эффект плацебо. Эти факторы включают метод оценки, год публикации исследования, тип применяемого плацебо и тяжесть депрессии.

(а). Методы оценки: оценка наблюдателя в сравнении с самоотчетом

Результаты исследований антидепрессантов могут быть оценены по-разному. В большинстве исследований, посвященных депрессии, используются оценки наблюдателей, такие как шкала депрессии Гамильтона (HAMD). В некоторых исследованиях также используются дополнительные шкалы самооценки, такие как шкала депрессии Бека (BDI). Мало что известно о том, происходят ли изменения в самооценках в группах, принимавших плацебо. При сравнении результатов применения плацебо в оценках наблюдателей с результатами самооценки были обнаружены значительно более высокие значения эффекта в оценках наблюдателей (d = 1,85; 95% ДИ = 1,69-2,01; 93 исследования) по сравнению с самоотчетом (d = 0,67; 95% ДИ = 0,49–0,85; 28 исследований). То же самое было обнаружено в группе препаратов (оценки наблюдателей d = 2,89 по сравнению с самооценкой d =1.12). Оценки наблюдателей и самоотчеты были умеренно коррелированы в тех исследованиях, в которых сообщалось и о том, и о другом (корреляция Пирсона r = 0,57; p < 0,01; 24 исследования). Эти данные свидетельствуют о том, что ожидания исследователей отражаются в значительном количестве ответов на плацебо в оценках наблюдателей. Однако это также поднимает вопросы о достоверности различных методов оценки. Ученые сомневаются в том, что пациенты с депрессией способны распознавать небольшие изменения настроения, и поэтому выступают в пользу оценок наблюдателей. С другой стороны, клиницисты могут быть склонны переоценивать изменения настроения, что требует дополнительных методов оценки.

(b). Влияние года публикации

За последние десятилетия эффективность плацебо в исследованиях антидепрессантов возросла. Этот так называемый "эффект года публикации" был впервые описан в мета-анализе, проведенном Уолшем и соавторами. [2]. В нашем мета-анализе была обнаружена корреляция r = 0,41 (p < 0,001) между величиной эффекта плацебо в рейтингах observer и годом публикации, аналогичная r = 0,45 (p < 0,001), о которой сообщил Уолш. Интересно, что когда изменения оценивались с помощью самооценки, величина эффекта в группе плацебо не была связана с годом публикации (r = -0,08; ns). В группе лекарственных препаратов была обнаружена та же тенденция, хотя эффект был менее выраженным из-за большей дисперсии и не достигал значимости.

Ожидания относительно эффективности лекарственного средства зависят, помимо других факторов, таких как непосредственно вызванные ожидания, от предыдущего опыта применения этого вещества. С начала применения антидепрессантов миллионы пациентов с депрессией прошли курс лечения. Таким образом, вера в эффективность антидепрессантов, вероятно, возросла за последние десятилетия. Действительно, позитивные ожидания и доверие к препарату возросли у исследователей, но не у участников исследования [13]. Однако альтернативные объяснения включают изменения в исследуемых группах, такие как однородность выборки. Поскольку величина эффекта определяется как среднее значение, деленное на объединенное стандартное отклонение, более однородные выборки приводят к более значительным эффектам. Корреляция между стандартным отклонением исходных показателей депрессии и годом публикации была значимой и умеренной (r = 0,30; p < 0,01). Другими словами, тенденция к включению однородных групп пациентов со временем усилилась. Однако разброс стандартных отклонений составил менее 25% от значений 1980 года. Таким образом, это может лишь частично объяснить влияние года публикации. Не удалось обнаружить изменений в показателях исключения депрессии из исследования или средней исходной тяжести депрессии с течением времени. Таким образом, ожидания исследователей относительно положительного эффекта антидепрессантов отчасти объясняют растущий эффект плацебо в исследованиях антидепрессантов. Маловероятно, что за последние два десятилетия эффект лекарств и плацебо увеличился более чем на 100%. В конечном счете, это может привести к переоценке положительных эффектов плацебо и лекарственных групп и требует тщательного отбора переменных результатов и слепой оценки.

(с). Условие приема плацебо: активное плацебо

Таблетки плацебо по определению являются инертными веществами, которые не содержат активных лекарственных средств. Однако это приводит к различиям между плацебо и лекарственными группами не только с точки зрения эффективности, но и с точки зрения побочных эффектов. В нескольких исследованиях применялись так называемые "активные плацебо", имитирующие побочные эффекты активных лекарств. Монкрифф и др. [23] проанализировали восемь исследований, в которых трициклические антидепрессанты сравнивались с активными плацебо, обычно с атропином. Разница в эффективности между ТЦА и активным плацебо была небольшой и несущественной (коэффициент хеджирования = 0,17; 95% ДИ = 0-0,34). Меньшая разница между лекарственным препаратом и плацебо при таком подходе объясняется тем, что побочные эффекты приводят к ослаблению чувствительности как у пациентов, так и у тех, кто оценивает их, тем самым укрепляя веру в то, что пациент на самом деле получает настоящий препарат. Это убеждение, по-видимому, вызывает положительные ожидания и усиливает эффект плацебо. В этом случае доля плацебо-эффекта в группе лекарственных препаратов больше, чем в группе плацебо-терапии. Кроме того, возникновение побочных эффектов также может привести к необъективным оценкам со стороны наблюдателей. Данные клинических испытаний показывают, что способность пациентов и исследователей правильно распределять группы, несмотря на слепоту, превышает уровень вероятности и влияет на эффективность и безопасность препарата. Кроме того, было показано, что побочные эффекты в значительной степени коррелируют с оценками депрессии у пациентов и исследователей.

4. Рассмотрение методологических вопросов

Ожидания играют решающую роль в получении значительного эффекта плацебо в испытаниях антидепрессантов. Однако, несмотря на такие факторы контекста, как ожидания и обусловленность, необходимо учитывать и другие факторы, влияющие на изменения в группах, получавших плацебо. К таким факторам относятся естественное течение болезни, явления регрессии к среднему значению и публикация выборочных исследований.

(а). Естественное течение депрессии

Обычно пациенты включаются в клинические испытания в периоды максимальной интенсивности их болезни. Таким образом, у многих пациентов состояние спонтанно улучшается без какого-либо лечения. При депрессии у 45-71% пациентов, у которых изначально диагностирована глубокая депрессия, ремиссия наступает через 12 месяцев. Чтобы исключить влияние естественного течения, потребуется контрольная группа, которая не получает никакого лечения. Однако эти группы редко включаются в исследования по борьбе с депрессией из-за этических соображений. В ходе критического анализа плацебо Hróbjartsson & Gøtzsche сравнили плацебо с отсутствием лечения при различных заболеваниях и обнаружили существенные небольшие эффекты плацебо. В восьми исследованиях, в которых сообщалось о постоянных результатах лечения депрессии, стандартизированная средняя разница составила d = 0,25 (95% ДИ = −0.05–0.55). Кирш и Сапирштейн на основе своего анализа групп, не получавших лечения, и контрольных групп, включенных в списки ожидания в ходе психотерапевтических исследований, подсчитали, что естественная предрасположенность к лечению составляет примерно 24% от эффекта медикаментозного лечения, а еще 51% приходится на эффект плацебо. Эффект плацебо следует отличать от спонтанной ремиссии, изменений в жизни и простого течения времени.

(б). Реакция на плацебо: регрессия к среднему показателю?

Другим важным фактором является регрессия к среднему значению, статистический феномен, который предполагает, что повторяющиеся показатели с экстремальными значениями при первой оценке, как правило, приближаются к центру распределения при второй оценке. Как упоминалось выше, пациенты обращаются за лечением, когда уровень их депрессии, вероятно, близок к пику. Из-за колебаний концентрации, как правило, снижаются на втором этапе оценки. Уолш и др. [2] сообщили о более выраженном эффекте плацебо в исследованиях с более высокими минимальными начальными баллами (r = 0,27; 95% ДИ = 0,02–0,49), что позволяет предположить, что более высокие начальные баллы увеличивают влияние регрессии к среднему значению, что может частично объяснить эффект плацебо в испытаниях антидепрессантов. В отличие от этого, Кирш и др. показали, что эффект плацебо не меняется в зависимости от тяжести депрессии.

(с). Выборочная публикация исследований антидепрессантов

Выборочная публикация значимых результатов представляет собой важнейшую проблему для всех клинических исследований и вторичных анализов. В ходе мета-анализа погрешность публикации контролировалась путем вычисления коэффициента надежности n. Было показано, что маловероятно, что погрешность публикации привела к существенным улучшениям в группе плацебо [13]. Однако в недавнем мета-анализе исследований антидепрессантов, представленном Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), Тернер и соавт. [31] сравнили величину эффекта в опубликованных и неопубликованных исследованиях. Они показали, что в опубликованных исследованиях сообщалось о более значительных средних различиях между лекарственными препаратами и плацебо (g = 0,41 по сравнению с g = 0,17 по шкале Хеджирования). Возможная интерпретация может заключаться в том, что эффект плацебо на самом деле может быть даже больше, чем предполагалось.

5. Эффекты ноцебо в исследованиях антидепрессантов

В обычной клинической практике решения врачей о назначении антидепрессантов зависят как от минимизации побочных эффектов, так и от максимальной эффективности препарата. От пятидесяти до шестидесяти процентов пациентов, принимающих антидепрессанты, сообщают о побочных эффектах. Побочные эффекты антидепрессантов оказывают сильное влияние на поведение при назначении, приверженность к лечению и прекращение приема лекарств. Хотя СИОЗС и ТЦА одинаково эффективны, СИОЗС назначают чаще из-за их благоприятного профиля побочных эффектов. Частота прекращения лечения антидепрессантами может достигать 60%, и побочные эффекты являются наиболее распространенной причиной несоблюдения режима лечения и отмены препарата]. От пятнадцати до двадцати семи процентов пациентов прекращают прием лекарств из-за предполагаемых побочных эффектов. При возникновении хотя бы одного неприятного побочного эффекта у пациентов в три раза больше шансов прекратить прием лекарств. Побочные эффекты возникают не только в группе, принимающей лекарства, около четверти пациентов в группе плацебо сообщают о побочных эффектах. По аналогии с плацебо, побочные эффекты можно разделить на специфические фармакокинетические эффекты препарата и неспецифические эффекты (т.е. клинические эффекты ноцебо; рис. 3). Эффекты ноцебо - это симптомы, которые невозможно объяснить на основе известных фармакологических свойств препарата. В клинических исследованиях лишь небольшая часть зарегистрированных побочных эффектов на самом деле фармакологически связана с препаратом, в то время как большинство зарегистрированных симптомов являются неспецифическими побочными эффектами. Они влияют на приверженность к лечению и процесс отмены препарата аналогично "реальным" побочным эффектам лекарств.

(а). Механизмы, лежащие в основе эффекта ноцебо

Важнейший вопрос заключается в том, как у пациентов развиваются побочные эффекты, когда они не получают активное лекарственное средство. Опять же, два механизма, лежащих в основе феномена ноцебо, включают в себя формирование условий и ожиданий. Во-первых, процессы формирования условий могут быть основаны на предыдущем опыте и процессах обучения . Побочные эффекты могут проявляться у пациентов не из-за специфики фармакологии лекарства, а потому, что они испытывали побочные эффекты во время предыдущего лечения антидепрессантами. Во-вторых, пациенты, которые ожидают возникновения неприятных побочных эффектов, более склонны к их развитию. Упоминание определенного побочного эффекта в информированном согласии сопряжено с более высоким риском фактического сообщения о нем . Link и соавт. сообщили, что участники, которые считали, что они принимали растительный препарат, испытывали больше побочных эффектов по сравнению с теми, кто считал, что они получали плацебо, хотя плацебо получали все участники. Исследования с использованием нейровизуализации также подтверждают важность ожиданий эффекта ноцебо. Келтнер и соавт. обнаружили, что уровень ожидаемой интенсивности боли изменяет воспринимаемую интенсивность боли, а также приводит к активации различных областей мозга независимо от причиняемой боли. Во многих случаях предполагаемые побочные эффекты не связаны с новыми симптомами, но пациенты могут приписывать уже существующие симптомы недавно назначенному лекарству. Таким образом, симптомы основного заболевания, от которого пациент получает лечение, например, усталость при депрессии, могут быть ошибочно отнесены к побочным эффектам лекарства. Более того, неспецифические соматические симптомы чрезвычайно распространены среди населения в целом, что делает вероятной ошибочную классификацию уже существующих симптомов как побочных эффектов, вызванных лекарственными препаратами.

(b). Побочные эффекты в группах плацебо при испытаниях антидепрессантов

При приеме антидепрессантов пациенты могут ожидать проявления определенных побочных эффектов в зависимости от типа препарата. В то время как известно, что СИОЗС обладают более активирующими побочными эффектами (такими как экстрапирамидные симптомы), предполагается, что ТЦА обладают более сильными седативными и холинергическими побочными эффектами, такими как сухость во рту и головокружение. Негативные ожидания относительно потенциальных побочных эффектов часто выявляются с помощью процедур информированного согласия, вкладышей на упаковке лекарств или информации от других пациентов и средств массовой информации и могут привести к увеличению числа сообщений о побочных эффектах. Однако мало что известно о том, как побочные эффекты в группах плацебо связаны с побочными эффектами в группе лекарств. Недавно появились данные о том, что побочные эффекты в группе лекарств сильно влияют на побочные эффекты в группе плацебо в исследованиях против мигрени. В систематическом обзоре, проведенном нашей группой, изучались закономерности побочных эффектов при испытаниях антидепрессантов. Были включены рандомизированные контролируемые исследования, в которых тестировались СИОЗС (122 исследования) и ТЦА (21 исследование) при лечении депрессивных расстройств и тревожных расстройств. Полученные данные показали, что четверть пациентов прекратили лечение, при этом показатели прекращения приема препарата и плацебо были аналогичными (24,8% против 24,7%). Из тех пациентов, которые явно отказались от лечения из-за предполагаемых побочных эффектов, более 40% были в группе плацебо.

(с). Роль стратегий подтверждения

Во многих клинических испытаниях оценка побочных эффектов часто проводится с использованием менее достоверных инструментов, чем оценка пользы от лекарств. Чем выше качество оценки, тем больше вероятность обнаружения побочных эффектов. В нашем обзоре систематическая оценка выявила более высокую частоту зарегистрированных симптомов для 14 из 17 симптомов, чем неструктурированные методы оценки, со средним отношением шансов 2,6 (средний ДИ 95% = 2.1–3.3). Другими словами, сообщения о побочных эффектах гораздо более вероятны, если оценивать их с помощью систематических стратегий.

(d). Насколько "неспецифичными" являются неспецифические побочные эффекты?

Целью нашего обзора было определить, соответствуют ли побочные эффекты в группах плацебо таковым в группах антидепрессантов. Сообщения о симптомах в группе плацебо были тесно связаны с сообщениями о симптомах в группе лекарств по семи из восьми наиболее часто регистрируемых симптомов. Для большинства симптомов (диарея, головокружение, сонливость, сухость во рту, бессонница и головная боль) были обнаружены высокие корреляционные связи, превышающие r > 0,60 (все p < 0,001). В группах, получавших плацебо TCA, была выявлена более высокая частота побочных эффектов по сравнению с группами, получавшими плацебо при приеме СИОЗС, в отношении 10 из 18 симптомов. Частота побочных эффектов в группах, принимавших плацебо, соответствовала таковой в группе, принимавшей лекарственные препараты. Симптомы, обычно связанные с приемом трициклических антидепрессантов, чаще встречались в группах, принимавших плацебо. Эти симптомы включали сухость во рту (19,2% против 6,4%), усталость (17,3% против 5,5%), сонливость (16,8% против 6,8%), запор (10,7% против 4,2%), проблемы со зрением/аккомодацией (6,9% против 1,2%) и головокружение (13,8% против 7,7%).. Эти различия не могли быть объяснены различиями в характеристиках исследований между испытаниями СИОЗС и ТСА. Эти результаты позволяют сделать вывод о том, что "неспецифические" побочные эффекты в высокой степени зависят от лекарственного средства и отражают ожидаемые побочные эффекты антидепрессанта, с которым сравнивается плацебо.

6. Гендерные различия в эффектах плацебо и ноцебо

Исследования показывают, что женщины и мужчины по-разному реагируют на лечение антидепрессантами. В то время как мужчины, по-видимому, демонстрируют более благоприятные результаты при приеме ТЦА, женщины, по-видимому, лучше реагируют на СИОЗС и ИМАО. Эти различия влияют на поведение пациентов, назначающих антидепрессанты, и на успех лечения. Однако, по-видимому, эти различия не отражаются в группах, принимавших плацебо. В нескольких исследованиях не было обнаружено каких-либо гендерных различий в реакции на плацебо.

В нескольких исследованиях рассматривались гендерные различия в эффекте ноцебо. Женщины испытывают побочные реакции на лекарственные препараты чаще, чем мужчины, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что женщины более подвержены эффекту ноцебо. В исследовании, в котором оценивался эффект флуоксетина при приеме СИОЗС, женщины сообщали о несколько большем количестве эффектов ноцебо, чем мужчины (38,5% против 30,1%, p < 0,01). Экспериментальные исследования показывают, что могут применяться различные механизмы. Используя парадигму укачивания, Клостерхальфен и соавт. сообщили, что женщины реагировали преимущественно на кондиционирование, в то время как мужчины демонстрировали более выраженную реакцию на ноцебо при использовании устных внушений. Гендерные различия в реакции на ноцебо могут повлиять на дизайн исследования и поведение при назначении препарата. В недавнем обзоре, проведенном нашей группой, были рассмотрены гендерные различия в исследованиях антидепрессантов. Поскольку в большинстве исследований гендерные различия не анализировались, исследования, в которых участвовало не менее двух третей мужчин, сравнивались с теми, в которых участвовали преимущественно женщины (не менее 66,6%). Результаты исследований, посвященных депрессии и тревожным расстройствам, резко отличались. Вопреки ожиданиям, в исследованиях, в которых принимали участие преимущественно мужчины, сообщалось о более выраженном воздействии ноцебо на девять из 11 симптомов (например, тошноту, потливость и головокружение). Однако, при тревоге эффект был обратным. Исследования, в которых участвовало больше женщин, показали более выраженный эффект ноцебо при восьми из 11 симптомов. Хотя из-за методологии можно было сравнить только пропорции, полученные данные свидетельствуют о том, что у мужчин и женщин могут применяться разные механизмы. Возможно, процессы ожидания оказывают большее влияние при депрессии, в то время как субъекты с тревожными расстройствами проявляют более сильную реакцию на процессы обусловливания. Таким образом, субъекты мужского пола с депрессией могут быть более склонны сообщать о неблагоприятных последствиях, чем субъекты женского пола с депрессией, в то время как при тревоге отношения складываются наоборот. Необходимы экспериментальные исследования, чтобы выявить лежащие в их основе механизмы. Однако метааналитический подход не позволяет отделить роль пола от других потенциально влияющих факторов, таких как демографические переменные или различия в характеристиках исследования. Более того, существуют и другие влияющие факторы, такие как невротизм [57], соматизация [58] или представления о лекарствах, которые предсказывают появление неспецифических побочных эффектов и могут влиять на пол и клинический диагноз.

7. Значение для клинических исследований и практики

В этом всеобъемлющем обзоре мы исследовали эффекты плацебо и ноцебо в испытаниях антидепрессантов. Проведенный нашей группой мета-анализ подтвердил высокую эффективность плацебо в испытаниях антидепрессантов. Модераторный анализ выявил ожидания пациентов и исследователей в качестве основных механизмов эффекта плацебо. Ожидания исследователей отражаются в большем количестве откликов на плацебо в оценках наблюдателей, чем в самоотчетах, а также в увеличении откликов на плацебо с течением времени ("эффект года публикации"). Важность ожиданий пациентов может быть продемонстрирована на примере более масштабных реакций на плацебо, когда в качестве сравнения используются "активные плацебо", имитирующие побочные эффекты активного лекарственного средства. "Смягчающие" свойства побочных эффектов могут привести к более выраженному эффекту плацебо в группе лекарств, чем в группе плацебо-терапии. Хотя нейрофизиологические корреляты изменений сходны у лекарств и плацебо, данные свидетельствуют о том, что реакция на плацебо при депрессии сопровождается специфическими изменениями в функциях мозга. В области обезболивания Коллока и Бенедетти предлагают два различных нейрофизиологических пути: путь обезболивания, вызванный лекарствами, и путь ожидания, вызванный плацебо. Поскольку при приеме лекарства активируются оба пути, необходимо разобраться в фармакологических эффектах определенного лекарства. Таким образом, в группах лекарств и плацебо могут применяться разные механизмы, которые не выявляются при стандартных клинических исследованиях.

Несмотря на то, что побочные эффекты могут служить сигналом и тем самым усиливать реакцию на лечение, побочные явления могут быть очень неприятными и приводить к прекращению приема лекарств. В испытаниях антидепрессантов плацебо вызывало побочные эффекты, которые сильно напоминали действие активного лекарственного средства, с которым их сравнивали. У СИОЗС и ТЦА были обнаружены различные побочные эффекты. Показатели применения ноцебо были выше в исследованиях, включавших преимущественно мужчин, страдающих депрессией, в то время как в исследованиях, посвященных тревожности, сообщалось о более высоких показателях применения ноцебо в исследованиях с участием большего числа женщин. Побочные эффекты повлияли на прекращение приема антидепрессантов, что позволяет предположить, что эффекты ноцебо играют важную роль в несоблюдении режима приема антидепрессантов в клинической практике.

Однако эффекты плацебо и ноцебо необходимо понимать в свете методологических вопросов. Во-первых, исследования естественного течения депрессии показывают высокие показатели ремиссии. Данные, сравнивающие плацебо с группами, принимающими антидепрессанты естественным путем, подтверждают значительное влияние спонтанных колебаний с течением времени. Регрессия к среднему значению может искусственно завышать эффективность плацебо и лекарств. Выборочная публикация исследований антидепрессантов может ограничить интерпретацию результатов. Что касается эффекта ноцебо, то структурированная оценка приводит к значительно большему количеству сообщений о симптомах, чем неструктурированные методы.
(а). Нужно ли нам пересматривать планы клинических испытаний?

С момента начала применения плацебо ученые выражали этические опасения, заявляя, что их применение противоречит Хельсинкской декларации. Утверждается, что при появлении на рынке эффективных антидепрессантов необходимость в контрольных группах плацебо может отпасть, и новые препараты следует сравнивать с вмешательствами с установленной эффективностью. С другой стороны, в пользу плацебо высказывалось мнение, что сравнение нового лекарства с плацебо снижает риск одобрения неэффективных лекарств для общественного здравоохранения. Фактические данные не подтверждают повышенный риск самоубийства в группах, получавших плацебо в ходе испытаний антидепрессантов. Наши данные свидетельствуют о том, что эффект плацебо в испытаниях антидепрессантов является весьма изменчивым явлением, которое зависит как от ожиданий пациентов и исследователей, так и от методологии исследования. Если новый препарат одобрен на основании его эффективности, равной эффективности одобренного препарата, неясно, в какой степени улучшение вызвано существенным эффектом плацебо и другими "неспецифическими" факторами. Таким образом, нельзя рекомендовать ни использование исторических критериев плацебо, ни простое сравнение с одобренным лечением. Утверждение Хордера и др. об улучшении исследований антидепрессантов находит широкую поддержку. Более того, в активных сравнительных исследованиях эффект антидепрессантов, как правило, выше, чем в плацебо-контролируемых исследованиях [64,65]. Когда пациент ожидает реального лечения, его состояние улучшается лучше, чем при 50-процентном приеме неактивного вещества. Этот факт является еще одним доказательством важности ожиданий пациентов, но он не является еще одним доказательством реального воздействия антидепрессантов.

При стандартном рандомизированном контролируемом исследовании трудно оценить влияние эффекта плацебо. Существует потребность в более креативных разработках, способных выявить эффект плацебо. Важный вопрос заключается в том, как можно отделить фармакологические эффекты препарата от ожидаемых. Одно из решений вытекает из парадигмы "открыто–скрыто", когда лечение проводится скрытно. Доказано, что скрытое введение лекарств менее эффективно, чем открытое, когда лечение сочетается с ‘лечебной’ процедурой. Коллока и др. предполагают, что эффективность лечения можно оценить по разнице между открытым и скрытым применением, таким образом, оценивая эффект плацебо без использования реальной группы плацебо. Однако это трудно применить при лечении антидепрессантами. Более практичной возможностью является "сбалансированный дизайн плацебо". Испытуемые получают либо лекарство, либо плацебо, и половина из каждой группы получает ложную информацию о лечении. Таким образом, группа, которая получает настоящее лекарство, но считает, что получает плацебо, служит для оценки "истинного" эффекта лекарства. Однако сбалансированный дизайн плацебо использует обман и, следовательно, вызывает серьезные этические проблемы при проведении клинических испытаний с участием пациентов. Чтобы преодолеть эти этические проблемы, Миллер и др. предложили применять "санкционированный обман", который в экспериментальных исследованиях доказал свою эффективность в стимулировании плацебо-реакции. Необходимы дальнейшие исследования для изучения эффекта санкционированного обмана в испытаниях антидепрессантов.

Другой момент связан с важностью предполагаемого назначения. Предполагаемое назначение в группу может быть более важным, чем реальное назначение в группу вмешательства или плацебо. Двойное слепое исследование эмбриональных дофаминовых нейронов человека у пациентов с болезнью Паркинсона, контролируемое фиктивной хирургией, показало, что предполагаемое лечение оказало большее влияние на улучшение двигательных функций и качество жизни, чем фактическое лечение (настоящая или фиктивная хирургия). В ходе клинических испытаний оценка ожиданий относительно предполагаемого группового распределения может быть полезна для понимания реакции на лечение. Более того, "активное плацебо" может способствовать ослаблению побочных эффектов, и его следует применять в клинических испытаниях. Группы, принимающие антидепрессанты естественным путем, могут помочь отличить эффект плацебо от течения времени. Однако этическая проблема, связанная с отказом от лечения пациентов в группах естественного лечения, остается нерешенной. Чтобы понять механизмы неспецифических эффектов лечения, необходимо оценить эти эффекты с помощью структурированных методов оценки. Поскольку клиницисты склонны переоценивать изменения, происходящие у пациентов, необходимо бороться с предвзятостью клинициста путем добавления показателей самоотчета, применения показателей, оцениваемых как врачом, так и пациентом, и систематического обучения оценщиков.

Что касается эффекта ноцебо, то наши данные убедительно свидетельствуют о важности систематической оценки побочных эффектов. Недавно мы предложили новый инструмент - общую шкалу оценки побочных эффектов. Когда побочные эффекты оцениваются с помощью надежных структурированных методов оценки, становится возможным более точный расчет соотношения риска и пользы. Кроме того, следует оценивать базовые показатели соматических жалоб, чтобы контролировать процессы установления причин]. Тот факт, что пол влияет на восприятие эффекта ноцебо, свидетельствует в пользу сбалансированности и контроля гендерного фактора при планировании клинических испытаний. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы пролить свет на взаимосвязь пола и диагноза в эффекте ноцебо.

(b). Выводы и направления на будущее

Результаты исследований влияния плацебо и ноцебо на антидепрессанты имеют важное значение для клинической практики. Высокая частота устранения симптомов депрессии при приеме плацебо отражает терапевтическую эффективность депрессии в целом, что подчеркивает важность многоаспектных подходов к лечению. Таким образом, фармакологические эффекты антидепрессантов составляют незначительную часть наблюдаемых эффектов в ходе испытаний антидепрессантов. Вместо того чтобы сводить к минимуму неспецифические терапевтические эффекты, следует усилить эффект плацебо, чтобы оптимизировать реакцию пациентов как на плацебо, так и на медикаментозное лечение. Этого можно достичь, создав оптимальные условия для лечения; другими словами, создав условия для лечения, в которых социальные, психологические и медицинские компоненты лечения направлены на ускорение процесса заживления. Ожидания пациентов предсказывают успех лечения антидепрессантами. Оптимизация ожиданий пациентов может стать многообещающим способом усиления положительного эффекта лечения антидепрессантами. Необходимы исследования, которые систематически изменяли бы ожидания как пациентов, так и исследователей.

Что касается феномена ноцебо, исследователям следует внимательно изучить способ, которым делаются негативные внушения (например, с помощью процедур информированного согласия). Хотя необходима подробная информация о побочных эффектах, негативные предположения, вызывающие беспокойство, вероятно, усиливают эффект ноцебо, и предоставление исчерпывающих списков недоказанных побочных эффектов в рекламных проспектах к лекарствам не является оправданным. Это может быть полезно для выявления пациентов с высоким риском развития эффектов ноцебо. Открытое обсуждение феномена ноцебо с пациентом может помочь лучше осознать самореализующиеся предсказания, вызванные неправильным распределением лекарств. Необходимы индивидуальные профилактические программы, направленные на то, чтобы помочь пациентам переносить побочные эффекты и уменьшить предполагаемую инвалидность.

Источник