Сахарный диабет 3-го типа: инсулинорезистентное состояние мозга, связанное с болезнью Альцгеймера

На протяжении многих лет выявление новых подтиповых вариантов диабета всегда вызывало определенный академический интерес, а также привлекало внимание к дискуссиям. После установления относительно четкой классификации сахарного диабета 1-го и 2-го типов, возможно, было неизбежно, что со временем появится еще одна категория сахарного диабета 3-го типа. Действительно, был выдвинут ряд предполагаемых кандидатов, включая "Двойной диабет" (сочетание диабета 1-го типа и резистентности к инсулину), MODY3 и, совсем недавно, диабет типа 3c (панкреатогенный). Но самым интригующим остается предложение Сюзанны де ла Монте и ее коллег1 о том, что термин "сахарный диабет 3 типа" может быть надлежащим образом применен к связи между состоянием инсулинорезистентности мозга и деменцией, включая болезнь Альцгеймера.

Сам по себе диабет проникает во все аспекты клинической медицины, что приводит к известным последствиям для множества других специализированных заболеваний. По уважительной причине в последние годы основное внимание в области диабета было уделено его долгосрочным неблагоприятным последствиям для сердечно-сосудистой системы, и проводились клинические испытания новых терапевтических вмешательств, направленных на оценку потенциальной пользы или иного снижения существенного риска для сердца, кровообращения и общей смертности. В том же контексте теперь следует с такой же озабоченностью рассматривать воздействие диабета на мозг. Хотя все еще может показаться трудным обосновать точную терминологию сахарного диабета 3-го типа, учитывая, что гипергликемия сама по себе не является обязательным условием, концепция инсулинорезистентности головного мозга, связанной с повышенным риском развития деменции, тем не менее, не подвергалась неоправданному сомнению. Безусловно, это породило стимулирующий двусторонний взгляд на патогенетические механизмы, лежащие в основе диабета 2 типа и болезни Альцгеймера.

Это увлекательное представление о новом подтипе диабета побудило редакционную статью в журнале Practical Diabetes опубликовать около четырех лет назад,2 в которой описывались появляющиеся признаки нарушения мозгового обмена, характерные для центральной инсулинорезистентности, связанной с процессом прогрессирующего нейронального стресса, нейродегенерацией, снижением когнитивных способностей и, в конечном итоге, деменцией. Хотя в то время это предположение было несколько умозрительным, возможность того, что такие патогенные механизмы способствуют развитию деменции, независимо от наличия диабета или без него, казалась достаточно правдоподобной, чтобы оправдать дальнейшие исследования и потенциальные терапевтические возможности.

Каскад нейродегенерации

Природа, лежащая в основе болезни Альцгеймера, не однозначна. Даже нынешнее внимание к накоплению амилоида не обязательно дает окончательное объяснение. У некоторых пациентов с клинически типичной болезнью Альцгеймера отложение амилоида может отсутствовать, в то время как у других пациентов с "экстраординарным" интеллектом было обнаружено "огромное" количество бляшек.3 За исключением этих исключений, возможно, что некоторый амилоидный белок мозга может быть важен для нормальной работы мозга, что довольно похоже на историю с холестерином – слишком высокий уровень холестерина связан с повышенным сердечно-сосудистым риском, в то время как некоторая потребность в холестерине остается неотъемлемой частью базовой клеточной структуры и молекулярной функции.

Однако, признавая ее сложную и неоднородную природу, де ла Монте и Тонг4 продолжают утверждать, что болезнь Альцгеймера - это "в основе своей метаболическое заболевание с молекулярными и биохимическими особенностями, которые соответствуют сахарному диабету и другим нарушениям периферической резистентности". Хотя они допускают некоторую неопределенность в отношении первичного или вторичного происхождения, они предполагают, что резистентность мозга к инсулину/инсулиноподобному фактору роста (ИФР) инициирует каскад метаболических нарушений с усилением окислительного стресса, нейровоспалением и накоплением токсичных агрегатов бета-амилоидного белка. Инсулин и IGF играют важную роль в поддержании целостности нейронов и нейромедиаторов, которые постепенно нарушаются по мере снижения уровня связывания с рецепторами инсулина/IGF и реактивности, а также развития инсулинорезистентности в центральной части мозга.

Как уже говорилось, чтобы еще больше усложнить понимание, необязательно наличие гипергликемии или периферической инсулинорезистентности, несмотря на их известную отдельную связь с повышенным риском когнитивных нарушений и деменции. Но, как и в случае с обычным сахарным диабетом 2 типа, де ла Монте и Тонг предполагают, что причиной, вероятно, является многофакторное сочетание генетической предрасположенности, предрасполагающих факторов образа жизни и хронического воспаления низкой степени выраженности. Особый интерес представляет их предположение о том, что "низкий уровень воздействия нитрозаминов в результате диеты, курения и ведения сельского хозяйства, а также чрезмерное потребление жиров и сахаров, является причиной эпидемии заболеваний, связанных с резистентностью к инсулину’. Для более подробного обсуждения природы резистентности мозга к инсулину/ИФР и ее предполагаемых последствий с точки зрения нейродегенерации и невропатологии, наблюдаемых при болезни Альцгеймера, стоит прочитать этот обзорный документ.

Сахар в рационе и риск развития деменции

Несмотря на то, что гипергликемия как таковая не является существенной патогенетической предпосылкой развития диабета 3-го типа, недавний отчет Университета Бата5 совместно с коллегами из Королевского колледжа в Лондоне показал, что высокое потребление сахара с пищей людьми, не обязательно с диагностированным диабетом, значительно увеличивает риск развития сахарного диабета 3-го типа. развивается болезнь Альцгеймера. Предполагается, что избыточное потребление глюкозы может привести к гликированию и окислению фермента, называемого фактором, ингибирующим миграцию макрофагов (MIF), иммунного регулятора, повреждение которого в результате этих процессов может быть связано с болезнью Альцгеймера.

На основе этих наблюдений, касающихся многогранной природы болезни Альцгеймера, было разработано несколько различных терапевтических подходов, направленных на улучшение симптомов (улучшение памяти и когнитивных способностей), а также на минимизацию прогрессирования заболевания. К сожалению, недавние клинические испытания класса препаратов, известных как ингибиторы BACE (фермент-предшественник бета-амилоидного белка, расщепляющий фермент 1 [!]), которые модифицируют накопление амилоидных белков, были разочаровывающими. Возможно, лечебное вмешательство было начато слишком поздно в процессе заболевания и что терапия, начатая на более ранней стадии, с большей вероятностью увенчается успехом. Это может стать шагом вперед, поскольку разрабатываются новые сложные технологии, позволяющие выявлять аномальное накопление амилоида в мозге на ранней стадии и дающие возможность для вмешательства до того, как установятся необратимые когнитивные нарушения.

Лекарства от диабета: общие преимущества при деменции

С появлением все большего количества свидетельств связи между инсулинорезистентностью головного мозга и болезнью Альцгеймера роль лекарств, обычно используемых для лечения диабета, стала более значимой 6, поскольку они могут быть полезны при болезни Альцгеймера, при которой современные методы лечения очень ограничены. Все существующие лекарства от диабета потенциально способны модифицировать болезнь Альцгеймера, но те, которые способны проникать в мозг и повышать чувствительность рецепторов к инсулину, особенно привлекательны. Возможно, это несколько противоречит здравому смыслу, но испытания интраназального введения инсулина, который непосредственно поступает в систему циркуляции спинномозговой жидкости, показали ранние признаки пользы при умеренных когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера.7

Однако испытания с использованием инсулиновых сенсибилизаторов (тиазолидиндионов) до сих пор были неутешительными, вероятно, из-за плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер. Также не было отмечено клинически значимого эффекта от применения метформина, наиболее часто назначаемого препарата для лечения сахарного диабета 2 типа.

Напротив, препараты на основе инкретина (аналоги GLP-1 и ингибиторы DPP4) считаются перспективными кандидатами для лечения нейродегенеративных заболеваний.8 Исследовательская работа Холшера и его коллег (Университет Ланкастера) по различным методам лечения на основе инкретина продемонстрировала так называемые положительные цитопротекторные эффекты, которые обещают применение при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и, что интересно, болезнь Паркинсона. Также сообщалось о благоприятном защитном действии ликсисенатида, аналога GLP-1, на функцию памяти у крыс9, что, возможно, связано с уменьшением побочных эффектов бета-амилоидного белка. Еще предстоит определить, может ли терапия пептидами на основе инкретина предотвратить или обратить вспять снижение когнитивных функций, связанное с инсулинорезистентностью головного мозга, но результаты проводимых в настоящее время клинических испытаний ожидаются с большим интересом.

В настоящее время ожидается, что клинические испытания новых препаратов для лечения сахарного диабета на третьем этапе будут направлены как на определение эффективности, так и на определение риска сердечно-сосудистых осложнений. Аналогичным образом, можно было бы разумно прийти к аналогичному пониманию новых противодиабетических средств и их потенциального воздействия на мозг, проанализировав нейрофармакологию центральных процессов передачи сигналов инсулина и, в частности, их последствия для когнитивных функций. Общие связи между сахарным диабетом 2 типа и болезнью Альцгеймера позволяют предположить, что в результате этих клинических испытаний вполне могут быть достигнуты общие терапевтические результаты. Но полезно помнить, что снижение риска развития деменции Альцгеймера, будь то с явным диабетом или без него, по-прежнему является многогранным подходом, в котором такие факторы образа жизни, как физические упражнения, курение, алкоголь, диета и проблемы с психикой, могут по-разному влиять на снижение риска развития деменции Альцгеймера. Как недавно сообщалось в журнале New Scientist:3 "Что полезно для сердца, то полезно и для мозга".