Снижение функции серотониновой (5HT) нейрональной системы уже давно считается этиологическим фактором депрессии. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются наиболее распространенным методом лечения депрессии, и их терапевтический эффект обычно связывают с их способностью повышать синаптический уровень 5HT. Триптофангидроксилаза 2 (TPH2) является начальным и ограничивающим скорость ферментом в процессе биосинтеза 5HT в ЦНС, и снижение ее каталитической активности приводит к снижению выработки и высвобождения 5HT. Разница во времени между началом ингибирования обратного захвата 5НТ СИОЗС (минуты) и началом их антидепрессивной эффективности (недели или месяцы), учитывая их общую низкую терапевтическую эффективность, заставляет усомниться в роли 5НТ при депрессии. У мышей, у которых отсутствует ген TPH2, генетически снижен уровень 5HT в мозге, и они были протестированы на поведенческий фенотип, похожий на депрессию, с использованием серии достоверных тестов на аффективные расстройства у животных. Поведение мышей TPH2–/– в тесте на предпочтение сахарозы, тесте на подвешивание хвоста и тесте на принудительное плавание, а также их реакции в условиях непредсказуемого хронического легкого стресса и приобретенной беспомощности были такими же, как у контрольных животных дикого типа. В то время как мыши TPH2–/– в целом не реагировали на СИОЗС, подгруппа мышей реагировала на лечение СИОЗС таким же образом, как и контрольные мыши дикого типа, со значительным сокращением времени неподвижности во время теста на подвешивание хвоста, что указывает на действие антидепрессанта. Поведенческий фенотип мыши TPH2–/– ставит под сомнение роль 5HT в развитии депрессии. Кроме того, мышь TPH2–/– может служить полезной моделью при поиске новых лекарств, которые имеют терапевтические мишени для лечения депрессии, находящиеся за пределами нейрональной системы 5HT.
