Позитивные представления о возрасте защищают от слабоумия даже среди пожилых людей с геномом высокого риска

Одним из самых серьезных факторов риска развития деменции является вариант ε4 гена APOE.Однако у многих его носителей деменция никогда не развивается. В настоящем исследовании впервые изучалось, могут ли позитивные представления о возрасте, приобретенные в культуре, снизить риск развития деменции у пожилых людей, в том числе у тех, кто является носителями APOE ε4.Когорта состояла из 4765 участников исследования в области здравоохранения и пенсионного обеспечения в возрасте 60 лет и старше, у которых на начальном этапе не было деменции. Как и предсказывалось, в общей выборке у лиц с положительными представлениями о возрасте на исходном этапе вероятность развития деменции была значительно ниже после корректировки соответствующих ковариат. Среди пациентов с APOE ε4 вероятность развития деменции у лиц с положительными представлениями о возрасте была на 49,8% ниже, чем у лиц с отрицательными представлениями о возрасте.Результаты этого исследования показывают, что позитивные представления о возрасте, которые поддаются модификации и, как было установлено, снижают стресс, могут выступать в качестве защитного фактора даже для пожилых людей с высоким риском развития деменции.

Вступление

Четверть населения является носителями ε4-варианта гена APOE, который является одним из самых серьезных факторов риска развития деменции. Тем не менее, только у 47% носителей ε4-гена APOE развивается деменция. Причина, по которой у остальных 53% никогда не развивалось слабоумие, была неизвестна. В текущем исследовании впервые изучалось, снижает ли риск развития деменции у носителей APOE ε4, а также у пожилых людей в целом, экологический фактор, который усваивается из окружающей культуры, позитивные представления о возрасте или представления о различных аспектах старости.

Значительные исследования показали, что позитивные возрастные убеждения предсказывают лучшую когнитивную работоспособность, в то время как негативные возрастные убеждения предсказывают худшую когнитивную работоспособность. Модель возрастных представлений, предсказывающих когнитивные способности, была подтверждена кросс-культурными, экспериментальными и лонгитюдными исследованиями, а также тремя мета-анализами. Кроме того, недавнее исследование показало, что негативные представления о возрасте предсказывают развитие биомаркеров болезни Альцгеймера.

Большинство предыдущих исследований, изучавших этиологию деменции, были сосредоточены на факторах, которые являются негативными (например, курение) или неизменяемыми (например, раса), или на обоих факторах (например, APOE ε4). Напротив, возрастные убеждения, на которых мы сосредоточились, являются как позитивными, так и поддающимися изменению. Краткосрочные и долгосрочные рандомизированные контролируемые вмешательства, проведенные с участием пожилых участников, показали, что позитивные представления о возрасте можно укрепить, а негативные - смягчить с помощью соответствующих изменений в когнитивных и физических показателях.

Согласно теории воплощения стереотипов, люди усваивают различные возрастные убеждения из культуры, начиная с раннего возраста, и эти убеждения укрепляются на протяжении всей жизни; когда они становятся значимыми для себя в дальнейшей жизни, эти убеждения могут стать ресурсом для достижения хороших результатов в области здравоохранения или препятствием на пути к ним, в зависимости от того, являются ли они положительный или отрицательный, соответственно. Механизм, с помощью которого убеждения о возрасте могут влиять на развитие деменции, вероятно, связан со стрессом. Доказательства, подтверждающие этот механизм, получены как из экспериментальных, так и из лонгитюдных исследований. Одна серия исследований показала, что негативные убеждения о возрасте могут усиливать стресс; напротив, позитивные убеждения о возрасте могут помочь противостоять пагубным последствиям стресса. Другая серия исследований предполагает, что стресс может способствовать развитию деменции.

Позитивные представления пожилых людей о возрасте, по-видимому, позволяют им справляться с эйджизмом, который распространен в обществе. Было показано, что пожилые участники интервенции с позитивными возрастными убеждениями интерпретировали свое окружение более благоприятным для их возраста образом. Снижение стресса за счет позитивных представлений о возрасте потенциально может способствовать снижению заболеваемости деменцией среди пожилых людей в целом и, в частности, среди лиц с APOE ε4.

Принимая во внимание все эти соображения, мы предположили, что позитивные представления о возрасте защитят пожилых людей, включая носителей APOE ε4, от развития деменции.

Методы

Когорта

Исследование состояния здоровья и выхода на пенсию (HRS) представляет собой проводимый раз в два года опрос репрезентативной для всей страны выборки пожилых американцев. Выборка отличается по возрасту, этнической принадлежности, географии, социально-экономическому статусу, образованию и полу. Исследователи из Института социальных исследований Мичиганского университета разработали и провели опрос.

Выборка нашего исследования включала всех участников HRS, для которых были определены возрастные критерии, когнитивные способности и ковариаты, и которым на исходном этапе было не менее 60 лет, и у которых не было деменции, согласно результатам их базового телефонного интервью на предмет оценки когнитивного статуса (TICS)(см. Описание TICS в разделе Результат: Заболеваемость деменцией). Наблюдение за участниками велось в течение 4 лет. В соответствии с рекомендациями исследователей HRS, мы исключили участников, у которых показатели апостериорной вероятности APOE были < .8 [22]; эти баллы, полученные с помощью HRS, являются показателем качества определения однонуклеотидного полиморфизма (SNP), используемого для генерации вариантов APOE для каждого участника HRS [22]. В нашей выборке у 99% участников показатели апостериорной вероятности были выше 0,8. Закономерность получения значимых результатов сохранялась, когда мы включали участников с апостериорной вероятностью 0,8 или ниже.

Последняя группа участников текущего исследования состояла из 4765 человек, средний возраст которых составил 72 года (средний балл = 7,19 года). В их расовом/этническом составе было 91% белых, 6% чернокожих и 3% других. Большая часть респондентов имели среднее или более высокое образование (86%, при этом 26% закончили колледж), состояли в браке (93%) и курили в прошлом (58%).

Генотип APOE в группе был определен по образцам слюны, собранным во время посещений на дому. В 2006 году у случайной половины выборки были запрошены образцы, а у другой половины - в 2008 году. Показатели сбора слюны составили 83% в 2006 году и 84% в 2008 году. Генотипирование было проведено Национальным центром исследований наследственных заболеваний при Институте здоровья. Генетическая информация была заархивирована и поддерживается Национальным центром биотехнологической информации. В качестве платформ для генотипирования использовались чипы Illumina HumanOmi1-Quad и Illumina Human Omni-2.5 Quad bead. В соответствии с данными других исследований, в нашей когорте (n = 1250) 26% участников были носителями APOE ε4, и в пределах этой группы варианты включали 85% ε4/ε3, 8% ε4/ε2 и 7% ε4/ε4.

Все участники дали информированное согласие: устное на интервью по телефону и письменное на взятие биологических образцов. Процедуры исследования были одобрены Советом по институциональному обзору Мичиганского университета. Вторичный анализ данных был одобрен Йельским комитетом по изучению человека.

Предиктор: Позитивные представления о возрасте

Представления о возрасте оценивались с помощью шкалы морального состояния Филадельфийского гериатрического центра по шкале отношения к старению (ATA) из пяти пунктов (например, чем старше я становлюсь, тем более бесполезным я себя чувствую). Возможные ответы варьируются от "категорически не согласен" до "полностью согласен". Мы произвели обратную оценку ответов, так что общее количество баллов составило от 5 до 30, причем более высокий балл указывает на более позитивные представления о возрасте. Шкала обладает хорошей внутренней и внешней валидностью. ATA была проведена в 2008 году случайной половине участников HRS, а другой половине - в 2010 году.

Результат: заболеваемость деменцией

Деменцию измеряли с помощью теста TICS, который оценивает ряд когнитивных областей, включая кратковременную память, замедленное вспоминание и математические навыки. Тест проводился каждые 2 года. TICS является валидным и надежным методом оценки когнитивных функций у пожилых людей с таким же образованием и возрастом, как и в нашей текущей выборке, демонстрирует мало доказательств влияния на потолок и / или практику и обладает хорошей чувствительностью и специфичностью для выявления деменции. Ланга и его коллеги подтвердили критерии TICS, которые классифицируют баллы от 0 до 6 как деменцию, от 7 до 11 как когнитивные нарушения без деменции и от 12 и выше как нормальные когнитивные способности. Эти критерии были успешно подтверждены с помощью 3-4-часового комплексного нейропсихологического и клинического обследования пожилых людей. Чтобы избежать практических последствий, исследователи HRS создали четыре непересекающихся списка слов, которые приводятся в каждой из четырех последующих волн.

Чтобы выявить новые случаи деменции, участники были включены в исследование, если на исходном этапе они были классифицированы как не страдающие деменцией (балл TICS составлял 7 или выше) в соответствии с установленным баллом TICS cut-point. Затем уровень заболеваемости деменцией был установлен на основании того, что количество участников снизилось до 6 баллов по шкале деменции TICS или ниже в течение одной из волн, следующих за исходным уровнем.

Ковариаты

Ковариаты, которые, как показали исследования, связаны с возрастными представлениями и/или деменцией, включали исходный возраст, пол, расу (белую, черную и другие), образование, семейное положение, историю курения, депрессию, согласно шкале депрессии Центра эпидемиологических исследований (CES-D), когнитивные способности, оцениваемые с помощью TICS, статус APOE ε4 и то, сообщил ли врач участникам о наличии у них сердечно-сосудистых заболеваний и/или диабета. Более высокие исходные показатели по ТИКАМ достоверно связаны с позитивными представлениями о возрасте, r = .19, p < .001. В качестве непрерывных переменных были включены ковариаты возраста и ТИКОВ. Образование включалось как среднее или выше, семейное положение - как состоящее в браке или нет, история курения - как когда-либо курил или нет. CES-D был включен в качестве дихотомической переменной на основе часто используемого критерия, равного 16 или более, для обозначения лиц, подверженных риску развития клинической депрессии. Статус APOE ε4, который был включен только в модель с общей выборкой, но не в модель носителя APOE ε4, был включен в качестве APOE ε4-носителя или нет.

Статистический анализ

Чтобы проверить гипотезу о том, что позитивные представления о возрасте защищают пожилых людей во всей выборке от развития деменции, мы провели проспективную логистическую регрессионную модель в течение 4 лет. Модель была разработана с использованием самого раннего показателя оценки возраста в качестве предиктора (рассматриваемого как непрерывная переменная) и случая деменции в качестве результата среди всех участников в возрасте 60 лет и старше, у которых на исходном этапе не было деменции. Мы применили стратегию обратного исключения ковариат в этой модели, принудительно включив демографические переменные (т.е. возраст, образование, пол и расу) и переменные состояния здоровья (т.е. сердечно-сосудистые заболевания, диабет и статус APOE), следуя стратегии включения ковариат, которая использовалась в предыдущем исследовании связь возрастных представлений с биомаркерами болезни Альцгеймера. Следующие факторы значительно повышали риск развития деменции: возраст, образование, расовая принадлежность, сердечно-сосудистые заболевания, APOE и исходные когнитивные показатели. Таким образом, ковариаты, включенные в окончательные модели, состояли из тех, которые остались после обратного исключения, и демографических переменных и переменных состояния здоровья, которые были указаны при принудительном включении. Они включали возраст, образование, пол, расу, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, статус APOE ε4 и исходные когнитивные показатели.

Чтобы выяснить, защищают ли позитивные представления о возрасте носителей APOE ε4 от развития деменции, мы провели анализ подгруппы. В этой модели мы рассмотрели, были ли люди с более позитивными представлениями о возрасте менее склонны к развитию деменции, чем люди с более негативными представлениями о возрасте. Ковариаты были такими же, как и в общей выборке, за исключением статуса APOE. Для графического представления мы разделили возрастные критерии на средние 15 и скорректировали с учетом ковариат.

Чтобы выяснить, являются ли позитивные представления о возрасте противовесом фактору риска развития деменции APOE ε4, так что риск развития деменции среди носителей APOE ε4 с позитивными представлениями о возрасте был бы равен риску развития деменции среди лиц, не являющихся носителями, мы провели логистический регрессионный анализ, в ходе которого изучили, влияет ли развитие деменции на возраст. частота деменции среди носителей APOE ε4 с положительными возрастными представлениями отличалась от носителей без APOE ε4 как с положительными, так и с отрицательными возрастными представлениями.

Чтобы сравнить вклад переменных в развитие деменции, мы стандартизировали все переменные (за исключением тех, которые являются категориальными и имеют более двух уровней, таких как раса) на основе нашего набора данных.

Результаты

Как и предполагалось, позитивные представления о возрасте защищали пожилых людей от развития деменции в общей выборке (ОР = .81, 95% ДИ = .67, .97, р = .03) с поправкой на ковариации возраста, образования, пола, расы, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, исходных когнитивных показателей и статуса APOE ε4. В общей выборке те, у кого исходно были положительные представления о возрасте, имели 2,60%-ный риск развития деменции по сравнению с 4,61%-ным риском у тех, у кого исходно были отрицательные представления о возрасте, в течение 4-летнего периода исследования (см. рис. 1).

Также, как и прогнозировалось, позитивные представления о возрасте защищали пожилых людей от развития деменции среди носителей APOE ε4, ОР = .69, 95% ДИ = .50, .94, р = .018, с поправкой на ковариации возраста, образования, пола, расы, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и исходных когнитивных показателей. Среди членов группы APOE ε4 те, у кого исходно были положительные представления о возрасте, имели 2,7%-ный риск развития деменции по сравнению с 6,14%-ным риском у тех, у кого были отрицательные представления о возрасте, за 4 года исследования (см. рис. 1).

Не было выявлено существенной разницы между частотой развития деменции в группе APOE ε4, придерживающейся позитивных представлений о возрасте, и у лиц без APOE ε4, придерживающихся позитивных или негативных представлений о возрасте, χ2 {\displaystyle \chi ^{2}} χ2 = .33, p = .57. Кроме того, разница в показателях перехода к деменции у пациентов с APOE ε4 и без него (независимо от возраста) составила 2,14%. Таким образом, коэффициент развития деменции у пациентов с APOE ε4 составил 4,50%, в то время как у пациентов без APOE ε4 он составил 2,36%. Это было похоже на разницу в показателях конверсии пациентов с деменцией среди лиц с положительными и отрицательными представлениями о возрасте (2,17%).

Обсуждение

Текущее исследование предоставляет доказательства того, что культурная концепция - возрастные убеждения - может способствовать развитию деменции у пожилых людей. В нашей выборке коэффициент конверсии деменции из-за негативных представлений о возрасте был в пределах 0,03% от коэффициента конверсии деменции из-за APOE ε4, хорошо известного фактора риска развития деменции.

О влиянии позитивных возрастных убеждений как фактора защиты от развития деменции свидетельствует наш вывод о том, что в общей выборке участники, придерживавшиеся этих убеждений на начальном этапе, имели на 43,6% более низкий риск развития деменции в течение 4 лет по сравнению с теми, кто придерживался негативных возрастных убеждений на начальном этапе. Более того, среди пациентов с APOE ε4 риск развития деменции был на 49,8% ниже у тех, кто изначально придерживался позитивных представлений о возрасте, по сравнению с теми, кто изначально придерживался негативных представлений о возрасте. Эти значимые закономерности наблюдались после корректировки на ряд важных ковариат, включая возраст и исходные когнитивные показатели.

Результаты показывают, что позитивные представления о возрасте у людей с APOE ε4 могут помочь компенсировать влияние этого генетического фактора риска. Для носителей APOE ε4 с положительными возрастными представлениями риск развития деменции был аналогичен риску у их сверстников того же возраста без APOE ε4, независимо от возрастных убеждений.

Позитивные представления о возрасте могут влиять на тот же причинно-следственный путь, который отвечает за повышенный генетический риск APOE ε4. Если позитивные представления о возрасте уменьшают влияние APOE ε4, это, вероятно, происходит в более позднем возрасте как эпигенетический процесс. В этом процессе позитивные представления о возрасте, которые могут снизить уровень стресса, могут изменить экспрессию генов.

Хотя в текущем исследовании существует вероятность того, что деменция повлияла на представления о возрасте, ряд факторов позволяет предположить, что представления о возрасте повлияли на деменцию. Во-первых, базовое измерение этих представлений предшествовало измерению деменции по крайней мере на два года. Во-вторых, у всех участников не было деменции на исходном этапе, и модели были скорректированы с учетом исходного уровня когнитивных способностей. В-третьих, экспериментальные исследования показали, что когда пожилые люди случайным образом подвергаются воздействию негативных возрастных стереотипов, соответствующих эйджизму, с которым пожилые люди обычно сталкиваются в повседневной жизни, это приводит к повышению реактивности сердечно-сосудистой системы на стресс и снижению производительности памяти. В-четвертых, возрастные убеждения, как правило, усваиваются в раннем возрасте и затем остаются стабильными на протяжении всей жизни без каких-либо вмешательств.

Обнаружение связи между возрастными убеждениями и генами имеет ряд возможных применений. Это может продвинуть исследования в области возрастных убеждений, которые ранее не рассматривались, как они действуют в группе генетического риска. И наоборот, это может внести вклад в генетические исследования за счет нового применения роли возрастных убеждений. Кроме того, это могло бы стать основой для стратегий персонализированной медицины, направленных на улучшение когнитивного здоровья, путем выявления тех, кто подвержен более высокому риску развития деменции, на что указывают возрастные представления, а затем путем укрепления позитивных возрастных представлений с помощью вмешательства. В более общем плане, наш вывод может послужить обоснованием для кампании общественного здравоохранения по борьбе с общественными источниками негативных представлений о возрасте.