Менделевское рандомизационное исследование, включавшее 2 выборки
Вопрос: Может ли физическая активность играть потенциальную причинно-следственную роль в снижении риска развития депрессии?Результаты В этом менделевском рандомизационном исследовании из 2 выборок с использованием генетических инструментов, полученных в ходе крупномасштабных исследований геномных ассоциаций, для подтверждения потенциального причинно-следственного вывода, более высокий уровень физической активности (индексируемый объективными данными акселерометра) был связан со снижением вероятности развития глубокой депрессии.
Полученные результаты укрепляют эмпирическую поддержку физической активности как эффективной стратегии профилактики депрессии.
Абстрактный
Все больше данных свидетельствуют о том, что физическая активность связана со снижением риска развития депрессии, что указывает на потенциальную изменяемую цель профилактики. Однако причинно-следственная связь и направленность этой связи неясны; физическая активность может защитить от депрессии и/или депрессия может привести к снижению физической активности.Цель исследования - изучить двунаправленную взаимосвязь между физической активностью и депрессией, используя генетически обоснованный метод оценки потенциальной причинно-следственной связи.
В ходе менделевской рандомизации (MR) с двумя выборками были использованы независимые генетические варианты, связанные с двумя фенотипами физической активности - по самооценке (n = 377 234) и на основе объективного акселерометра (n = 91 084), а также с большим депрессивным расстройством (MDD) (n = 143 265) в качестве генетических инструментов на основе крупнейших доступных неперекрывающихся исследований общегеномных ассоциаций (GWAS). Ранее GWAS были проведены в различных группах наблюдения, включая Британский биобанк (для изучения физической активности) и исследования, проводимые Консорциумом психиатрической геномики (для изучения MDD) среди взрослых европейского происхождения. Оценки менделевской рандомизации по каждому генетическому инструменту были объединены с использованием метаанализа, взвешенного по обратной дисперсии, с использованием альтернативных методов (например, взвешенной медианы, MR Egger, остаточной суммы MR-плейотропии и выбросов [PRESSO]) и множественных анализов чувствительности для оценки горизонтальной плейотропии и устранения выбросов. Данные были проанализированы за период с 10 мая по 31 июля 2018 года.
Основные результаты и показатели МДД и физической активности.
Результаты Сводные данные GWAS были доступны для общей выборки из 611 583 взрослых участников. Данные менделевской рандомизации свидетельствуют о наличии защитной связи между активностью, определяемой с помощью акселерометра, и MDD (отношение шансов [OR], 0,74 для MDD на увеличение среднего ускорения на 1 сут; 95% ДИ, 0,59-0,92; Р = 0,006). Напротив, не было выявлено статистически значимой связи между MDD и активностью, измеряемой с помощью акселерометра (β = -0,08 в среднем ускорении на MDD по сравнению с контрольным состоянием; 95% ДИ от -0,47 до 0,32; P = 0,70). Кроме того, не было выявлено значимой взаимосвязи между самооценкой активности и MDD (ОР, 1,28 для MDD на увеличение метаболического эквивалента на 1 СУТ за минуты умеренной или интенсивной активности, о которых сообщалось; 95% ДИ, 0,57-3,37; Р = 0,48), или между MDD и самооценкой активности. (β = 0,02 на MDD в стандартизированных минутах, эквивалентных метаболическому эквиваленту, при умеренной или интенсивной активности на MDD по сравнению с контрольным статусом; 95% ДИ от -0,008 до 0,05; P = 0,15).
Выводы и актуальность Используя генетические инструменты, выявленные в ходе крупномасштабных исследований GWAS, получены убедительные доказательства, подтверждающие защитную взаимосвязь между объективно оцениваемой физической активностью, о которой не сообщается самим, и риском развития MDD. Полученные результаты указывают на важность объективного измерения физической активности в эпидемиологических исследованиях психического здоровья и подтверждают гипотезу о том, что повышение физической активности может быть эффективной стратегией профилактики депрессии.
Вступление
Депрессия является распространенным психическим заболеванием, которое является основной причиной инвалидности во всем мире.1 Несмотря на это, усилия по предотвращению депрессии были сложными, поскольку было установлено мало защитных факторов, в частности, поддающихся изменению целевых показателей для профилактики. Одной из перспективных целей является физическая активность, которая в широком смысле определяется как движение опорно-двигательного аппарата, приводящее к расходу энергии.2 В последние годы большое внимание уделяется взаимосвязи между физической активностью и депрессией. Например, метааналитические данные рандомизированных клинических испытаний3 показали, что физическая активность связана с уменьшением симптомов депрессии в группах риска, а проспективные исследования4,5 продемонстрировали связь между более высоким уровнем физической активности и снижением риска развития депрессии в дальнейшем.Хотя такие результаты указывают на потенциальную защитную роль физической активности при депрессии, остается несколько вопросов. Во—первых, влияет ли физическая активность причинно-следственным образом на риск развития депрессии - или это лучше объяснить обратной причинно-следственной связью? Некоторые исследования6,7 показывают, что депрессия может также приводить к снижению физической активности, но лишь в нескольких исследованиях одновременно проверялись обе взаимосвязи. Во-вторых, имеет ли значение измерение физической активности? До настоящего времени в литературе использовались в основном показатели активности, о которых сообщали сами участники,5 которые могут быть искажены из-за настроения участников, неточностей в памяти и предвзятости в отношении социальной желательности.8 В-третьих, сохраняется ли связь между физической активностью и депрессией, когда потенциальная путаница сведена к минимуму? Несмотря на то, что рандомизированные клинические испытания по замыслу сводят к минимуму путаницу из-за неучтенных переменных, они являются трудоемкими в проведении и имеют относительно ограниченный объем, в среднем в каждом исследовании принимают участие менее 60 человек.3,9,10 Что еще более важно, рандомизированные клинические испытания были сосредоточены на лечении симптомов у людей с депрессией, а не на проверке профилактического воздействия физической активности на депрессия, которая имеет последствия для всего населения, но требует больших выборок, не отобранных для выявления депрессии. Наиболее убедительные на сегодняшний день доказательства того, что физическая активность связана со снижением риска развития депрессии, получены в результате мета-анализа проспективных исследований5, которые отличаются высоким качеством, но все еще ограничены множеством поведенческих, социальных и генетических факторов, которые нельзя полностью исключить при планировании наблюдений.
Менделевская рандомизация (MR) - это альтернативный метод потенциального причинно-следственного вывода, который рассматривает генетические вариации как естественный эксперимент, в ходе которого индивиды, по сути, подвергаются более высокому или более низкому среднему уровню негенетического воздействия в течение своей жизни.11 Поскольку считается, что генетические варианты распределяются случайным образом до рождения, они относительно независимы от факторов окружающей среды и устанавливаются задолго до начала заболевания, что сводит к минимуму проблемы остаточной путаницы и обратной причинно-следственной связи, которые ограничивают типичные обсервационные исследования. Если воздействие, такое как физическая активность, причинно влияет на такой исход, как депрессия, то следует ожидать, что вариант, который влияет на физическую активность, будет влиять на депрессию в пропорциональной степени, при условии, что не существует отдельного пути, с помощью которого этот вариант может влиять на депрессию, явление, известное как горизонтальная плейотропия. В этих условиях варианты, тесно связанные с представляющим интерес объектом, могут служить ориентирами или инструментами для оценки потенциальной причинно-следственной связи с исходом (рис. 1). В МРТ-модели с двумя выборками инструменты могут быть извлечены из сводной статистики крупномасштабных непересекающихся исследований геномных ассоциаций (GWAS), которые недавно стали доступны для физической активности12 и серьезных депрессивных расстройств (MDD).13 В данном исследовании мы применяем двунаправленную магнитно-резонансную томографию для оценки потенциальной причинно-следственной связи физической активности с риском развития депрессии и наоборот. Кроме того, мы исследуем генетические механизмы физической активности, субъективно оцениваемые с помощью самоотчета, и объективно - с помощью носимых акселерометров.
Методы
Это исследование основывалось на достоверных обобщенных данных, которые были опубликованы в открытом доступе; этическое одобрение было получено во всех первоначальных исследованиях. Обобщенные данные были доступны для объединенной выборки из 611 583 взрослых участников, с соответствующими размерами выборки GWAS, подробно описанными ниже. Для этого исследования были проанализированы данные за период с 10 мая по 31 июля 2018 года.Источники данных и инструменты
Физическая активностьМы опирались на сводную статистику недавнего исследования физической активности, проведенного британским биобанком среди участников исследования.12 В этом исследовании GWAS были рассмотрены следующие 2 фенотипа постоянной физической активности: (1) физическая активность от умеренной до интенсивной по самооценке (в стандартизированных единицах обратно нормализованного метаболического эквивалента в минутах в неделю) и (2) активность, измеряемая с помощью акселерометра, в частности, общее среднее ускорение (в миллигравитациях по крайней мере на 72 часа ношения акселерометра на запястье). GWAS для самооценки активности (n = 377 234) выявил 9 независимых общегеномных значимых однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), хотя наследуемость, основанная на SNP, была скромной и составляла приблизительно 5%.12 GWAS для оценки активности на основе акселерометра (n = 91 084) выявил только 2 независимых общегеномных полиморфизма (SNP). значимые SNP, хотя наследуемость, основанная на SNP, оценивалась гораздо выше - в 14%. Эти оценки наследуемости предполагают, что SNP, выходящие за рамки тех, которые в настоящее время идентифицированы как значимые для всего генома, могут способствовать изменению физической активности. Учитывая это, мы использовали следующие 2 набора генетических инструментов: (1) только SNP, о которых ранее сообщалось как о значимых для всего генома, и (2) лучшие SNP, соответствующие более мягкому порогу (P < 1 × 10-7). Этот метод снижения статистического порога для генетических инструментов использовался в психиатрических МРТ-исследованиях, когда доступно несколько значимых SNP.14,15 Когда использовался более низкий порог, мы сгруппировали SNP для обеспечения независимости (т.е. когда SNP коррелировали при r2 > 0,001, был сохранен только 1 репрезентативный SNP) на основе европейских данных. справочные данные о происхождении из проекта "1000 геномов". В тех случаях, когда SNP для фенотипа воздействия были недоступны в сводной статистике конечного фенотипа, мы заменяли их перекрывающимися прокси-SNP с неравновесием с высокой степенью сцепления (r2 > 0,80), идентифицированными с помощью поиска LDproxy на онлайн-платформе LDlink. Итоговые списки инструментальных SNP для каждого фенотипа приведены в таблицах 1-4 Приложения.
Депрессия
Мы использовали сводную статистику из крупнейшего и самого последнего исследования GWAS для MDD, определяемого как прижизненный диагноз глубокой депрессии, основанный главным образом на структурированных оценках, проводимых обученными интервьюерами, контрольных списках, составленных клиницистами, или анализе медицинской документации.13 В целом, это исследование "случай-контроль" выявило 44 независимых общегеномных значимых SNP для MDD. Для МРТ-анализа мы использовали результаты мета-анализа для MDD, которые не включали образцы из британского биобанка, поскольку исследование физической активности GWAS также проводилось в британском биобанке, и без образцов 23andMe из-за общих ограничений доступа. Это исключение привело к получению метааналитической подвыборки GWAS, равной 143 265. В качестве инструментов мы использовали независимые сгруппированные SNP, соответствующие сниженному пороговому значению (P < 1 × 10-6), чтобы учесть сокращенную метааналитическую подвыборку, с аналогичными процедурами идентификации прокси-SNP по мере необходимости. Итоговый список инструментальных SNP приведен в таблице 5 Приложения.
Статистический анализ
Менделевский рандомизационный анализ проводился в вычислительной среде R с использованием пакета TwoSampleMR (проект R для статистических вычислений). Этот пакет объединяет наборы данных о воздействии и результатах, содержащие информацию об SNP, аллелях, величине эффекта (коэффициентах шансов [ORs], преобразованных в β-статистику с помощью логарифмического преобразования), стандартных ошибках, значениях P и частотах аллелей эффекта для выбранных инструментов воздействия. Здесь мы позволили определить прямую цепочку неоднозначных SNP, где это возможно, на основе информации о частоте аллелей; однако SNP, неоднозначные по цепочке, с частотами аллелей промежуточного действия (>0,42) считались неразрешимыми. Мы также провели анализ чувствительности, в ходе которого из МРТ-анализа были исключены SNP, неоднозначные по цепочке, что не изменило структуру результатов; таким образом, были представлены результаты с использованием полного набора SNP.Для каждого направления потенциального влияния мы объединили оценки MR, используя метаанализ с обратным взвешиванием по дисперсии (IVW), который, по сути, представляет собой взвешенную регрессию влияния результатов SNP на эффекты воздействия SNP, где пересечение ограничено до нуля. Опять же, результаты могут быть предвзятыми, если инструментальные SNP демонстрируют горизонтальную плейотропию, влияющую на результат посредством причинно-следственных связей, отличных от воздействия, тем самым нарушая допущения об инструментальных переменных.16 Поэтому мы сравнили результаты IVW с другими известными методами магнитно-резонансной томографии, оценки которых, как известно, относительно устойчивы к горизонтальной плейотропии, хотя и за счет снижения статистической мощности.17 Эти методы включают метод взвешенной медианы, при котором в качестве причинно-следственной оценки выбирается медианная МРТ-оценка,18 и МРТ-регрессия Эггера, что позволяет свободно оценивать перехват как показатель среднего плейотропного смещения.16 Мы также применили MR-PRESSO (остаточная сумма плейотропии и выбросы)19 для обнаружения и коррекции любых выбросов, отражающих вероятные плейотропные смещения, для всех представленных результатов. Оценки эффекта представлены в виде значений β, когда результат был постоянным (т.е. уровни физической активности, о которых сообщали сами или которые объективно оценивали), и преобразованы в ORs, когда результат был дихотомическим (т.е. статус MDD).
Чтобы оценить достоверность значимых результатов, мы провели дополнительные тесты на горизонтальную плейотропию, используя метааналитические методы для выявления неоднородных результатов, включая анализ с исключением 1 SNP, модифицированную статистику Кокрана Q и тест MR Egger intercept на отклонение от нуля.20 Эти тесты различаются по своим предположениям, но, по сути, отражают степень преувеличения эффекта для 1 или более инструментальных SNP, как это было бы в случае, если бы этот SNP действовал не только по предполагаемому пути, но и по другим неучтенным причинным путям. Наконец, мы просмотрели каждый документ, СНП и их прокси (Р2 > 0.80) в PhenoScanner ППА базе данных оценить предыдущие связь (P < 1 × 10-5) с потенциальным искажающим черты характера и оценку воздействия вручную удалить эти ОП от Mr анализ, чтобы исключить возможных плейотропных эффектов.
Результаты
Физическая активность и депрессия на основе акселерометраМы обнаружили доказательства защитной причинно-следственной связи между физической активностью, измеряемой с помощью акселерометра, и MDD (IVW ИЛИ 0,74 для MDD на единицу увеличения среднего ускорения на 1 SD; 95% ДИ 0,59-0,92; P = 0,006); взвешенная медиана и анализ MR Egger выявили сходную картину эффектов (таблица 1), при этом 10 SNP соответствуют смягченному статистическому порогу (рис. 2). МРТ-оценка не была статистически значимой только для 2 геномно значимых SNP (IVW OR, 1,12; 95% ДИ, 0,72-1,75; P = .60) (таблица 6 и рисунок 1 в приложении), которые предоставили недостаточно данных для альтернативных методов МРТ и анализа чувствительности. Для 10 SNP MR-PRESSO не выявил никаких потенциальных отклонений. Более того, анализы, в которых не учитывался каждый SNP, показали, что ни один SNP не влиял на эти результаты, а скорее отражал общую комбинированную картину противоположных взаимосвязей между физической активностью и MDD (рисунок 2 в приложении). Аналогичным образом, модифицированная статистика Q не выявила заметной гетерогенности (Q = 6,01; P = .74) по эффектам SNP, полученным с помощью инструмента. Тест MR Egger intercept также не выявил горизонтальной плейотропии (перехват 0,008; стандартная ошибка 0,02; P = 0,60). В базе данных PhenoScanner мы идентифицировали 2 из 10 SNP для активности на основе акселерометра, которые номинально связаны с признаками, связанными с депрессией (например, rs59499656 с индексом массы тела и rs9293503 с уровнем образования). Однако удаление обоих SNP не изменило структуру результатов. Когда мы дополнительно сопоставили SNP с известными генами в общедоступных базах данных и исследовали, были ли какие-либо гены вовлечены в GWAS соответствующих признаков, удаление SNP не привело к существенному изменению результатов (метод 1, который включает в себя рисунок 3 и таблицы 6 и 7 в приложении).
С другой стороны, во всех методах магнитно-резонансной томографии мы не обнаружили доказательств причинно-следственной связи MDD с активностью, измеряемой с помощью акселерометра (таблица 2). MR-PRESSO выявил 1 отклонение, и оценки MR остались нулевыми после устранения этого отклонения (IVW β = -0,08 в среднем ускорении на MDD по сравнению с контрольным статусом; 95% ДИ от -0,47 до 0,32; P = 0,70). Взвешенная медиана и данные мистера Эггера показали сходную картину эффектов (таблица 2 и рисунок 3).
Самооценка физической активности и депрессии
Напротив, мы не обнаружили статистически значимых доказательств взаимосвязи между самооценкой активности и MDD, независимо от порогового значения SNP по приборам (IVW с поправкой на выбросы ИЛИ 1,28 для MDD на увеличение на 1 SD в метаболически эквивалентных минутах умеренной или интенсивной активности [95% ДИ, 0,87-1,90; P = .21] для 24 основных SNP; IVW, ИЛИ 1,45 для MDD, на 1-е увеличение метаболически эквивалентных минут умеренной или интенсивной активности [95% ДИ, 0,57-3,37; P = .48] для 6 значимых для всего генома SNP) (таблицы 9-11 и рисунки 4 и 5 в приложении), или между MDD и активностью, о которой сообщалось самим (для 14 основных SNP, скорректированный на выбросы IVW β = 0,02 в стандартизированных минутах метаболического эквивалента умеренной или интенсивной активности для MDD по сравнению с контрольным статусом; 95% ДИ от -0,008 до 0,05; P = 0,15) (таблица 12 и цифра 6 в приложении).
Обсуждение
Депрессия является распространенным и изнуряющим состоянием, которое влечет за собой высокую заболеваемость и смертность в обществе.21 Таким образом, определение эффективных стратегий профилактики депрессии имеет существенное значение для улучшения здоровья населения. Последние данные свидетельствуют о том, что физическая активность может снизить риск развития депрессии.3-5 Однако, если связь между физической активностью и депрессией не является причинно-следственной, рекомендации по стимулированию физической активности, хотя и полезны для других показателей здоровья, при лечении депрессии дадут ограниченные результаты. Чтобы усилить причинно-следственные связи, мы применяем генетически обоснованный метод. Используя МРТ с генетическими инструментами, отобранными в ходе крупномасштабных исследований, мы находим доказательства, подтверждающие потенциальную причинно-следственную связь между физической активностью и снижением риска развития депрессии.Наши результаты во многом дополняют современную литературу. Во-первых, мы изучили данные о физической активности, полученные по самооценке и объективно измеренные (например, с помощью акселерометра), и обнаружили, что данные о связи с депрессией относятся к объективно измеренной, но не к самооценке активности. Метааналитические данные показали, что самоотчеты и объективные показатели могут привести к расхождениям в оценках физической активности.8,22,23 На показатели активности в самоотчетах могут влиять состояния настроения и когнитивные предубеждения, которые также влияют на психическое здоровье, что затрудняет определение того, являются ли наблюдаемые ассоциации истинными или это просто артефакты общей ответственности.. Например, люди, подверженные депрессии, могут воспринимать себя более неактивными и отстраненными, чем их сверстники, или компенсировать это чрезмерной активностью. Хотя это не отменяет полезности самооценочных показателей, важно подтвердить их выводы объективными показателями. Предыдущая работа показала, что объективно измеряемая физическая активность в большей степени передается по наследству12 и, следовательно, может быть ближе к биологическим процессам, которые могут непосредственно влиять на депрессию, а также более эффективно управляться SNP в контексте MR.24 Насколько нам известно, только в одном предыдущем исследовании25 была использована генетическая информация с использованием метода близнецов для оценки взаимосвязи между физической активностью и депрессией. В отличие от нашего исследования, оно не выявило доказательств такой взаимосвязи, возможно, из-за самоотчетов и ограниченного определения физической активности как упражнений на досуге (т.е. намеренно выполняемых для улучшения или поддержания физической формы) в сравнении с физической активностью в более широком смысле.2
Мы оценили умеренное, но значительное снижение риска развития МДД на 1% при увеличении объективно измеряемой физической активности. Сообщается, что в исследовании Британского Биобанка было зафиксировано, что одно из значений объективно измеренной физической активности составляет приблизительно 8 миллигравитаций (или 0,08 м/с2) ускорения в среднем за 5-секундный интервал анализируемых данных акселерометра.12,26 Хотя нет прямого перевода этих значений в показатели расхода энергии или пошаговые показатели, среднее ускорение на 8 миллигравитаций - это примерно то, что мы могли бы наблюдать за 24-часовой период, если бы, например, человек заменил сидячий образ жизни 15—минутной активной деятельностью (например, бегом).; не более 1 часа умеренной физической активности (например, быстрая ходьба) или сочетания легкой активности (например, стояние, растяжка, выполнение несложных домашних заданий) с более интенсивной деятельностью (рисунок 7 и таблица 13 в приложении).
Во-вторых, до настоящего времени оставалось неясным, обусловлена ли обратная связь между физической активностью и депрессией потенциальной защитной взаимосвязью между физической активностью и депрессией и/или взаимосвязью между депрессией и снижением физической активности. Используя двунаправленную МРТ, мы обнаружили доказательства только одного направления этой взаимосвязи, где физическая активность продемонстрировала потенциальную причинно-следственную связь с депрессией, в то время как депрессия, по-видимому, не имеет такой связи с физической активностью. Другие факторы могут лучше объяснить наблюдаемую взаимосвязь между депрессией и физической активностью7, а не то, что депрессия напрямую влияет на физическую активность. Например, такие сопутствующие заболевания, как хроническая боль, могут препятствовать физической активности и приводить к депрессии. Однако в настоящее время наши МРТ-анализы, возможно, не позволяют обнаружить незначительные эффекты (расчеты приведены в методах eMethods 2 в приложении), которые могут стать очевидными при расширении будущих GWAS discovery.
Ограничения
У этого исследования есть несколько ограничений. Во-первых, хотя мы использовали самый большой из доступных GWA, некоторые из них выявили несколько значимых для всего генома SNP, что может привести к относительно слабым генетическим инструментам. Чтобы решить эту проблему, мы применили статистические критерии для включения дополнительных SNP в качестве инструментов. Этот подход использовался в других МРТ-исследованиях, где известные в настоящее время общегеномные значимые SNP ограничены.14,15 Во-вторых, несмотря на отбор сильно ассоциированных SNP, общие SNP еще не объясняют значительную общую дисперсию в сложных признаках27 и, следовательно, не могут считаться точными показателями воздействия. Кроме того, поскольку мы еще не знаем биологического действия этих SNP, невозможно полностью исключить плейотропные механизмы без детального функционального наблюдения за этими локусами, хотя мы провели самый современный набор анализов чувствительности, чтобы исключить горизонтальную плейотропию. Хотя горизонтальная плейотропия является проблемой для МРТ—анализа, вертикальная плейотропия, при которой воздействие воздействует на результат через другие переменные по тому же причинно—следственному пути, является приемлемой.17 Например, если физическая активность причинно снижает индекс массы тела, а затем индекс массы тела причинно влияет на MDD, это представляет собой вертикальную плейотропию, за которую мы не должны излишне наказывать МРТ-оценку.24 Однако обнадеживает тот факт, что наша наблюдаемая оценка MR была надежной во всех анализах чувствительности, что позволяет предположить незначительную погрешность из-за очевидных источников плейотропии. В-третьих, мы использовали сводные данные GWAS по MDD, а не по симптомам депрессии у людей с MDD или без него. Хотя метаанализ показал, что физическая активность связана с улучшением симптомов у людей с депрессией,9,10,28 наше исследование не было разработано для решения этой проблемы. Кроме того, мы рассматривали только общий уровень физической активности в связи с депрессией, тогда как недавняя работа выявила сложные связи между типом, продолжительностью, частотой и интенсивностью физической активности и психическим здоровьем29, которые могли повлиять на величину и направление наблюдаемых МР-оценок, но не могли быть оценены в настоящем исследовании. В-четвертых, SNP, связанные с физической активностью, были выявлены в исследовании британского биобанка, в котором участвовали люди в возрасте от 40 до 70 лет, в то время как образцы в исследовании MDD GWAS включали более широкий диапазон возрастных групп. На физическую активность молодых людей могут влиять другие варианты, которые по-разному связаны с MDD, хотя такие данные GWAS пока недоступны. Более того, у нас нет демографических данных обо всех участниках GWAS, таких как возраст и пол, что ограничивает клиническую применимость этих результатов к другим группам населения. Наконец, мы не можем интерпретировать величину эффекта таким же образом, как в клиническом исследовании, в котором индивидуумам назначается отдельная программа физической активности определенной продолжительности, поскольку МРТ-оценки отражают пожизненные последствия привязки к генетическим вариантам. Тем не менее, наша оценка MR значительно схожа по величине с данными недавних метааналитических наблюдений.5Несмотря на эти ограничения, наше применение МРТ представляет собой проверку того, обеспечивают ли генетические инструменты независимую поддержку потенциально защитных взаимосвязей между физической активностью и риском депрессии. Наша новая триангуляция генетических вариантов в качестве инструментов для причинно-следственных связей30 устраняет типичные проблемы, связанные с наблюдательными исследованиями, и укрепляет доказательства, полученные в ходе таких исследований.3-5 Более веские доказательства причинно-следственных связей имеют большое значение, поскольку известно лишь несколько изменяемых факторов предотвращения депрессии. Если физическая активность действительно снижает риск развития депрессии, было бы полезно поощрять физическую активность не только среди населения в целом, где это может принести пользу общественному здравоохранению на уровне производительности труда и снижения нагрузки на здравоохранение, но и среди лиц, подверженных риску развития новой депрессии, таких как подростки или те, кто находится в трудной жизненной ситуации. сталкивающиеся с депрессивными воздействиями, такими как люди, подвергающиеся насилию, или работники, работающие в условиях повышенного стресса.