Воздействие микробов, способствующее иммунорегуляции, совместимо с целенаправленной гигиеной

Часто высказывается мнение, что гигиена несовместима с воздействием микробов, которые необходимы для формирования иммунной системы в раннем возрасте. Однако, когда мы анализируем микробиологическое воздействие современных людей в контексте эволюции и истории человечества, становится очевидным, что в то время как дети нуждаются в контакте с микробиотой своих матерей, других членов семьи и естественной окружающей среды, воздействие неестественной микробиоты современного дома менее актуально. Кроме того, любые преимущества воздействия детских инфекций в домашних условиях, по крайней мере частично, компенсируются недавно выявленным неспецифическим действием вакцин. В этой статье показано, как соблюдение правил гигиены в ключевые моменты и в местах повышенного риска может обеспечить максимальную защиту от инфекции при минимальном воздействии на основные микроорганизмы. Более того, такое целенаправленное воздействие должно быть направлено на снижение прямого воздействия чистящих средств на детей, поскольку эти средства, вероятно, оказывают TH2-адъювантное действие, которое вызывает аллергические реакции на обычно безвредные антигены. Наконец, нам необходимо остановить поток публикаций в научной литературе и средствах массовой информации, которые обвиняют гигиену в росте нарушений иммунорегуляции. Надлежащим образом подобранное гигиеническое поведение совместимо со здоровым образом жизни, который способствует контакту с жизненно важными микроорганизмами.

Микроорганизмы, встречающиеся в раннем возрасте, заполняют микробиоту и предоставляют данные для размножения и отбора клонов лимфоцитов, а также молекулярные сигналы, такие как некоторые формы эндотоксинов и производных мураминовой кислоты, которые стимулируют развитие врожденной и адаптивной иммунных систем вместе с их важнейшими механизмами иммунорегуляторного контроля.1-3 Нарушение иммунорегуляции, по крайней мере частично, ответственно за повышенный риск развития рака. распространенность хронических воспалительных заболеваний, таких как аллергия, аутоиммунные заболевания, и воспалительные заболевания кишечника, которые возникают по мере того, как общество перенимает западный образ жизни.4 Было высказано предположение, что эта неправильная иммунорегуляция связана с искажением микробиологического фона в раннем возрасте из-за соблюдения правил домашней гигиены.5 Однако гигиена в наших домах и повседневной жизни - это стратегия спасения жизни. В этой статье мы используем слово "гигиена" для обозначения методов, которые используются для предотвращения распространения инфекции. Термин "очистка" будет использоваться для обозначения методов, которые используются для удаления почвы и загрязнений с целью придания поверхности видимой и эстетической чистоты с помощью продуктов, содержащих такие вещества, как поверхностно-активные вещества, мыло, ферменты, окислители, кислоты или аммиак. В этой статье показано, как разработка целенаправленной гигиены позволяет нам изменить гигиеническое поведение таким образом, чтобы оно сохраняло воздействие основных микробов и в то же время обеспечивало защиту от инфекций. Мы пришли к такому выводу, объединив эволюционный подход с последними достижениями в нашем понимании роли неспецифических эффектов вакцин и TH2-адъювантного эффекта прямого воздействия чистящих средств.

Эволюция домов и их микробиоты.

Какие микроорганизмы необходимы для здоровья? Некоторые из организмов, обитающих в доме, происходят от его обитателей, в то время как другие - от самого здания. Мы можем подойти к последнему вопросу, рассмотрев эволюцию человека. Древние люди жили в пещерах или убежищах, построенных из натуральных материалов, таких как камни, глина, ветки и листья. Позднее эти убежища превратились в дома, построенные из тех же натуральных материалов, которые были перестроены для удобства человека. Стены возводились из соломы, дерева, глины или камня и отделывались смесью соломы, почвы, глины и навоза животных, а крыши покрывались соломой или дерном. Микробиота такого дома не сильно отличалась бы от микробиоты естественной среды обитания, и даже если бы в доме было сыро и он разрушался, присутствующие в нем организмы были бы теми же, с которыми люди эволюционировали одновременно. Напротив, в современных домах, построенных из синтетических материалов (включая обработанную биоцидами древесину, фанеру и синтетические гипсокартонные плиты), развивается необычная микробиота, которая мало похожа на естественную среду обитания.6,7 Это различие усугубляется, если дом находится в городе и удален от природы.8 Более того, когда в современном доме сыро и он приходит в негодность, как это часто бывает в домах людей с низким социально-экономическим статусом, его бактериальная и грибковая микрофлора может вырабатывать вторичные метаболиты, токсичные для человека, что приводит к различным степеням “синдрома больного здания”9.-11 Поэтому маловероятно, что эта неестественная микробиота современного дома является оптимальным или даже желательным источником микробного воздействия на младенцев.

Микробиота природной среды, которая проникает в дом

Когда неестественная домашняя микробиота становится более естественной и напоминает микробиоту ферм и природной среды, это приносит пользу — по крайней мере, в том, что касается астмы и других заболеваний, связанных с нарушением иммунорегуляции.2,12,13 (рис. 1). В подтверждение этой точки зрения, знакомство детей с биологическим разнообразием окружающей среды на школьных игровых площадках привело к повышению уровня биомаркеров иммунорегуляции в периферической крови.14 Таким образом, эволюционные и эпидемиологические соображения указывают на то, что дети нуждаются в контакте с микробиотой естественной среды, а не с неестественной микробиотой современных зданий.

Микробиологические молекулярные компоненты в домашних условиях

По крайней мере, частично формирование иммунорегуляторных механизмов обусловлено воздействием микробных компонентов, таких как некоторые формы ЛПС или производных мураминовой кислоты (рис. 1), а не конкретных организмов.1 Например, ЛПС, попадающий в дыхательные пути, стимулирует экспрессию TNFAIP3, гена, кодирующего A20, который является иммунорегуляторным белком, ограничивающим несколько путей воспаления.1,16 Интересно, что, детальное исследование влияния уборки и соблюдения правил гигиены в домашних условиях показало, что воздействие эндотоксина и мураминовой кислоты было связано с защитой детей от аллергии, и что это воздействие не было снижено до неэффективного уровня с помощью уборки. Фактически, в ходе этого исследования было установлено, что ни гигиенические мероприятия (такие как мытье рук и стирка личных полотенец), ни соблюдение домашней и личной гигиены не оказали никакого влияния на развитие аллергических расстройств.

Микробиота человеческого происхождения в домашних условиях

Микробиота современного дома также обогащена микробиотой человеческого происхождения.6 Передача микробиоты от матери к младенцу (и от брата к сестре) имеет решающее значение для развития микробиоты младенца, а также для развития иммунной и метаболической систем18 (рис. 1). Но основными факторами образа жизни, которые снижают эту передачу и коррелируют с усилением нарушений иммунорегуляции, являются кесарево сечение, отсутствие грудного вскармливания и недостаточная близость матери и ребенка18-20 (наряду с приемом антибиотиков и неправильным питанием, которые выходят за рамки данного обсуждения). Некоторые компоненты микробиоты ребенка появляются позже, в младенчестве, и продолжают накапливаться, когда ребенку исполняется 5 лет.21 Эти микроорганизмы должны быть получены от отца и других членов семьи, а также от детей и персонала детских садов и окружающей среды. Исследования социальных сетей продемонстрировали передачу штаммов микроорганизмов от человека к человеку как внутри дома, так и за его пределами.22,23 Эти данные свидетельствуют о том, что передача происходит в основном при обычном социальном взаимодействии и взаимодействии матери и ребенка, а не при воздействии штаммов, полученных от человека, которые попадают в домашнюю среду.

“Массовые заражения” в домашних условиях не защищают от аллергии

Но как быть с патогенами, а не с микробиотой? Гигиеническая гипотеза 1989 года предполагала, что матери, братья и сестры способствуют заражению младенца распространенными детскими инфекциями и что отсутствие такого воздействия благодаря улучшенным бытовым удобствам и чистоте способствует росту аллергических заболеваний.5 Однако распространенные детские инфекции - это, в основном, массовые инфекции, которых не было в течение большей части жизни. эволюция человека.24 Таким образом, маловероятно, что люди находятся в состоянии эволюционной зависимости от таких инфекций. В подтверждение этого эпидемиологические исследования не смогли найти доказательств того, что такие инфекции защищают от аллергии.25-27 Возможным исключением из этого правила является Helicobacter pylori, которая была эндемичной для человеческих популяций на протяжении тысячелетий. Есть некоторые свидетельства того, что эта инфекция активизирует пути иммунорегуляции и защищает от аллергических расстройств; однако заболеваемость им резко снизилась, так что заражение H. pylori больше не является важной переменной.28 Таким образом, гигиенические меры, которые защищают от распространенных детских инфекций, имеют мало общего с нарушениями иммунорегуляции, ответственными за масштабную клиническую проблему, которую мы здесь обсуждаем.

Может ли воздействие патогенных микроорганизмов вызвать неспецифическую перекрестную защиту от других инфекций?

Некоторые представители общественности считают, что нам необходимо подвергаться инфекциям, чтобы “поддерживать нашу иммунную систему сильной”. Возможно, эта концепция имеет под собой определенную основу. С 1930-х годов было известно, что некоторые патогены (если вы выживете после них) обеспечивают защиту от других, не связанных с ними инфекций.29 Таким образом, хотя распространенные детские инфекции не защищают от нарушений иммунорегуляции, которые являются основной темой этого эссе, они могут способствовать развитию неспецифической резистентности к другим инфекциям. Однако заражение потенциально смертельными инфекциями, такими как корь, следует рассматривать как очень рискованную стратегию защиты от других инфекций. Более того, новые данные, представленные в следующем разделе, свидетельствуют о том, что эта функция неспецифической стимуляции иммунной системы в настоящее время безопасно реализуется вакцинами.

Вакцины могут заменить неспецифические последствия инфекций

В 1980-х годах начали поступать сообщения о том, что вакцинация живой противокоревой вакциной в Африке снизила общую детскую смертность до такой степени, что это невозможно было объяснить заболеваемостью самой корью. К началу 2000-х годов такие же требования предъявлялись к вакцинации против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), и многочисленные исследования привели к выводу, что некоторые живые вакцины (против кори, полиомиелита, натуральной оспы и БЦЖ) повышают устойчивость детей к неродственным инфекциям.30,31 Однако аналогичные эффекты могут наблюдаться и у взрослых. Недавнее клиническое исследование подтвердило, что вакцинация БЦЖ защищает пожилых людей от возможных вирусных инфекций.32 Это может объяснить, почему лечение латентного туберкулеза у лиц, не инфицированных ВИЧ, снижает заболеваемость туберкулезом, но не обеспечивает общей выживаемости из–за увеличения смертности по другим причинам.33 Эти неспецифические и перекрестные защитные эффекты опосредуются компонентами врожденной иммунной системы, включая естественные клетки-киллеры и моноциты,34 и они включают эпигенетические изменения в гемопоэтических стволовых клетках.34,35 Неспецифические эффекты вакцин аналогичны неспецифическим преимуществам для выживания, наблюдаемым после выздоровления от соответствующих инфекций.36 Такое выздоровление более вероятно после инфицирования в низких дозах, поэтому следует поощрять хорошую вентиляцию легких для поддержания низкой инфекционной дозы. Таким образом, вакцины могут заменить неспецифические преимущества клинических инфекций, и если это произойдет, то это устранит любые основания для ослабления гигиенических стандартов для обеспечения защитного эффекта (рис. 1). Эти неспецифические защитные эффекты вакцин наблюдаются не только в странах с низким уровнем дохода, но и в богатых странах, таких как Дания, Италия, Нидерланды и Соединенные Штаты.

Прямое воздействие чистящих средств на здоровье человека?

На протяжении многих лет количество чистящих средств, приобретаемых для домашней уборки, неуклонно росло.37 исследований, проведенных с целью определить, связано ли использование этих средств в домашних условиях с ростом хронических воспалительных заболеваний, дали противоречивые результаты. Мы приводим 2 типичных примера. Продолжающееся с 1990 года лонгитюдное исследование 14 541 беременности и полученного в результате этого потомства показало, что несоблюдение правил личной гигиены (частое мытье рук и лица, а также купание и душ) в возрасте 15 месяцев было связано с хрипами и атопической экземой в возрасте от 30 до 42 месяцев. возраст.38 В отличие от этого, вышеупомянутое подробное исследование показало, что ни гигиенические мероприятия, ни соблюдение домашней и личной чистоты не оказали никакого влияния на развитие аллергии у детей.17 Противоречивые данные, подобные этим, могут быть объяснены тем фактом, что чистящие средства актуальны по двум совершенно разным причинам, 1 из которых не имеет ничего общего с воздействием микробов (рис. 239-42). Чистящие средства действительно могут снижать воздействие на домашнюю микробиоту человека, но недавние исследования показывают, что они также могут оказывать TH2-адъювантное действие, которое предрасполагает иммунную систему к аллергической реакции. Регулярное воздействие чистящих и дезинфицирующих средств, таких как моющие средства и четвертичные аммониевые соединения, с которыми ежедневно сталкиваются уборщики, эпидемиологически связано с астмой у взрослых, особенно если эти средства используются в виде спреев.43 Эти вещества не только токсичны для клеток,39 но и повышают проницаемость эпителия.44 Кроме того, многие продукты содержат потенциальные аллергены, такие как ферменты, таким образом, воздействие этих веществ может увеличить риск аллергических реакций не только на посторонние аллергены, но и на аллергены, содержащиеся в самом продукте. Может ли вдыхание этих веществ повлиять на детей? Интересно, что исследование, проведенное в вышеупомянутой когорте британцев38, в котором личная гигиена была связана с хрипами и атопической экземой, также показало, что использование химических бытовых средств обратно пропорционально связано с социально-экономическим статусом и коррелирует с низким уровнем образования, курением и плохим, перенаселенным жильем.45 В таких семьях младенцы (особенно если они ползают по полу) могут вдыхать достаточное количество токсичных чистящих средств, оказывающих физиологическое воздействие, включая адъювантность TH2.

Чистящие средства в качестве вспомогательных веществ TH2

Легкая цитотоксичность может приводить к появлению TH2-адъювантных свойств. Восемь различных коммерчески доступных адъювантов были объединены с вакциной против инфузии и введены мышам интраназально. Затем, в течение 24 часов после этого исследования, были измерены уровни двухцепочечной ДНК в жидкости для бронхоальвеолярного лаважа животных как показатель гибели клеток хозяина. Интересно, что 3 из протестированных вакцин (квасцы, AddaVax (эмульсия масло-в-воде) и наночастицы SiO2) вызывали очень значительное высвобождение ДНК хозяина и вызывали мощный TH2-ответ, но незначительный TH1-ответ.40 Предыдущая работа показала, что ДНК, высвобождаемая при гибели клеток в ответ на введение алюминиевого адъюванта, усиливает MHC опосредует презентацию антигена II класса и продлевает взаимодействие дендритных клеток с CD4–Т-клетками,41 что позволяет предположить, что локальная цитотоксичность, инициируемая адъювантом, и высвобождение ДНК являются неотъемлемой частью механизма действия TH2-адъюванта. Интересно, что предположение о том, что легкое локальное повреждение клеток может оказывать TH2-адъювантное действие, было высказано в связи с аллергией как на дыхательные пути, так и на кишечник.39,42 Например, антигены в пище обычно вызывают толерантность, но если они обнаруживаются иммунной системой в кишечнике в контексте цитотоксина, аллергический TH2-адъювант может вызвать аллергическую реакцию. может быть сгенерирован ответ (рис. 2).39 По сути, пищевой антиген используется в качестве посредника для распознавания цитотоксической молекулы (которая сама по себе может не обладать иммуногенностью) и в будущем вызовет аллергическую реакцию, даже если цитотоксин отсутствует. Таким образом, противоречивые данные о влиянии воздействия чистящих средств на частоту аллергических заболеваний могут быть объяснены тем, что эти средства оказывают два совершенно не связанных друг с другом воздействия на развивающуюся иммунную систему (ограничение микробного воздействия и адъювантность TH2).
Целенаправленная гигиена: предотвращение инфекции при одновременном обеспечении необходимого воздействия микробов.

Обобщение аргументов, приведенных в предыдущих разделах (как показано на рис. 1), позволяет увидеть, что микробиота, с которой должен сталкиваться современный младенец, - это микробиота матери и микробиота окружающей среды, дополненная вакцинами. Поэтому домашняя гигиена должна, насколько это возможно, избегать контакта человека с этими организмами, уделяя особое внимание ключевым моментам и местам, которые с наибольшей вероятностью могут вызвать передачу инфекций и других микроорганизмов, таких как токсичные грибы, которые иногда загрязняют современные дома, находящиеся в аварийном состоянии (рис. 1). Это также показывает, почему нам необходимо ограничить воздействие на детей самих чистящих средств, поскольку они могут действовать как вспомогательные вещества TH2.

На какие виды деятельности человека должны быть направлены гигиенические меры?

С 1997 года Международный научный форум по домашней гигиене и его партнеры используют фактические данные о том, как передаются инфекции, для разработки концепции целенаправленной гигиены, ориентированной на время и места, которые имеют наибольшее значение (таблица I).46,47 Это основано на подходах к управлению рисками, которые были разработаны и используются международными организациями. пищевая и фармацевтическая промышленность с 1960-х годов занимается контролем микробиологических рисков. Наблюдая за поведением и используя микробиологические данные, можно определить 9 ключевых моментов в нашей повседневной жизни, когда соблюдение гигиены может прервать цепочку распространения инфекции.47,48 Хотя это не единственные моменты, когда необходимы гигиенические меры, утверждается, что сосредоточение внимания на этих моментах позволит снизить большую часть риска распространения от инфекций в наших домах, отличных от инфекций, передающихся воздушно-капельным путем.

На каких поверхностях следует соблюдать гигиену?

В течение этих 9 минут гигиенические меры должны быть сосредоточены на поверхностях, наиболее подверженных распространению инфекции (таблица I). Оценки риска показывают, что в ключевые моменты (называемые критическими контрольными точками) наиболее часто задействуются поверхности, с которыми соприкасаются руки и пищевые продукты, а также чистящие средства, используемые для обеззараживания поверхностей. Другими поверхностями, которые могут способствовать распространению инфекции, являются одежда, полотенца и постельное белье, а также контактные поверхности раковин, ванн, душевых кабин и туалетов.47 За последние 20 лет, расширение доступа к количественным данным о передаче инфекций в жилых помещениях, а также разработка методов количественной оценки микробиологического риска позволили нам более точно сочетать очистку (сухое вытирание или чистка с использованием моющих средств и ополаскивание чистой водой) и бактерицидные процессы (нагревание и дезинфекция) для обеспечения существенного снижения уровня загрязнения окружающей среды. поверхности риска.49 Такой подход к выполнению гигиенических процедур сводит к минимуму как воздействие на необходимые микроорганизмы, так и использование чистящих средств.
Гигиенические процедуры, которые не являются полезными и не связаны с 9 критическими моментами

На основе оценки риска полы и другие поверхности окружающей среды в домашних условиях, как правило, считаются подверженными низкому риску передачи инфекции, поскольку они редко заражаются вредными микробами и не являются критическими точками контакта с членами семьи в ключевые моменты (таблица I). (Конечно, есть исключения из этого правила, например, когда пол загрязняется рвотными массами или фекалиями или когда ползающий ребенок играет на том же полу, что и домашнее животное). Исследования, проведенные в домашних условиях, показывают, что чистка и дезинфекция снижают микробную нагрузку на обработанные поверхности, но уровень микробиоты восстанавливается в течение нескольких часов.50 Нецелевая ежедневная уборка, проводимая в ошибочном предположении, что она обеспечивает защиту от инфекции, может оказывать неблагоприятное воздействие на иммуннорегуляторную систему (таблица II) и может увеличить воздействие на ползающих младенцев чистящих средств, которые могут обладать TH2-адъювантными свойствами.

Прекращение потока дезинформации

Как предлагалось в предыдущем обзоре за 2016 год,51 если мы хотим, чтобы общественность следовала целенаправленному гигиеническому поведению, нам необходимо прекратить искажать представление о гигиене как о неизбежной причине нарушений иммунорегуляции. Такое искажение информации широко распространено в средствах массовой информации и медицинской литературе.52 Мы должны пресекать появляющиеся в средствах массовой информации или опубликованных статьях предложения о том, что нам следует ослабить гигиенические стандарты, и обеспечить замену таких заявлений инструкциями по разумному использованию целевых средств гигиены.53 Аналогичным образом, мы должны прекратить поток научных публикаций, в которых говорится о усиленные стратегии нецелевой уборки в качестве “усиленных гигиенических мер”. Оценка микробиологического риска показывает, что более активные стратегии (т.е. те, которые включают в себя очистку и дезинфекцию полов, и т.д.) являются неотъемлемой частью гигиенических стратегий в контролируемых условиях, таких как больничные отделения интенсивной терапии и изоляторы.54 Однако при применении в общественных местах эти стратегии вообще не рассматриваются как гигиенические меры, поскольку они мало способствуют предотвращению распространения инфекции от основных источников, которыми являются люди, продукты питания и домашние животные.

Реакция на пандемию COVID-19 в 2020 году продемонстрировала неспособность провести различие между чистотой и гигиеной. Несмотря на попытки продвигать целенаправленный подход к гигиене (рук, лица и пространства), люди по-прежнему практикуют нецелевую “глубокую” или “интенсивную” уборку (таблица II), как и руководители общественных мест, полагая, что это сделает пространство “защищенным от COVID”. В таблице II мы приводим несколько примеров того, что можно охарактеризовать только как “театр гигиены”.55,56 Это показные мероприятия, направленные на публичность и обеспечение спокойствия. На самом деле руководителям учреждений необходимо сосредоточиться на целенаправленных мерах, таких как организация передвижения, рассадки посетителей и обеспечение легкого доступа к дезинфицирующим средствам для рук в ситуациях, когда у них нет доступа к средствам для мытья рук, чтобы побудить их соблюдать целевую гигиену не только дома, но и в повседневной общественной жизни. пробелы.

Выводы

Мы пришли к выводу, что если мы будем руководствоваться эволюционными и историческими знаниями, то сможем определить воздействие микробов, которые наиболее важны для физиологии человека. Мы также пришли к выводу, что это понимание в контексте реалий 21-го века еще более усиливается, если принять во внимание недавно выявленные неспецифические преимущества вакцин и возможную TH2-адъювантность чистящих средств. Используя это понимание, мы можем руководствоваться современными оценками микробиологического риска, которые выявляют критические моменты и могут согласовать эти физиологические потребности в микробном воздействии с соответствующими гигиеническими практиками (которые могут включать не только целенаправленную очистку рук и поверхностей, но и дистанцирование от общества и ношение масок для предотвращения передачи инфекции воздушно-капельным путем), которые сводят к минимуму риски заражения. заражение и сведение к минимуму ненужного воздействия чистящих средств.

Мы полностью отдаем себе отчет в том, что в этих выводах есть элемент спекуляции. Мы не можем быть уверены в том, что вакцины полностью заменяют неспецифические эффекты, стимулирующие иммунную систему при инфекциях, и мы не знаем относительной важности TH2–адъювантных эффектов чистящих средств. Однако мы надеемся, что, как показано на рис. 1, мы создали основу для более подробного обсуждения того, как мы можем согласовать гигиену со здоровой иммунной системой.