Длительная секреция кортизола как возможный механизм, лежащий в основе стресса и депрессивного поведения

Стресс связан с возникновением депрессивных эпизодов, а гиперсекреция кортизола считается биологическим фактором риска развития депрессии. Однако в литературе нет точных данных о возможных механизмах, лежащих в основе стресса, кортизола и депрессивного поведения. В этом исследовании впервые были изучены взаимосвязи между стрессом, уровнем кортизола и наблюдаемым депрессивным поведением у самок макак-резусов, а также изучен возможный механизм, лежащий в основе стресса и депрессивного поведения. Самки обезьян записывали на видео, а затем анализировали частоту жизненных событий и продолжительность пребывания в тесноте, чтобы измерить уровень стресса и депрессивного поведения. Образцы волос были использованы для измерения уровня кортизола в крови, а также для дальнейшей оценки взаимодействия между стрессом и кортизолом в развитии депрессивного поведения. Были обнаружены значимые корреляции между показателями стресса и депрессивного поведения, а также между уровнем кортизола и депрессивным поведением. Стресс положительно коррелировал с уровнем кортизола, и эти два фактора взаимодействовали друг с другом, предсказывая депрессивное поведение обезьян. Это открытие расширяет современные представления о взаимодействии стресса и кортизола при депрессии, особенно у женщин.

Вступление

Депрессия - это распространенное психическое расстройство, характеризующееся постоянным подавленным настроением, которое проявляется симптомами ангедонии, чувством никчемности, беспомощности и безнадежности, снижением аппетита, трудностями с концентрацией внимания и общим упадком духа“1. Эти симптомы могут привести к давним или хроническим проблемам и в конечном итоге к неспособности функционировать в повседневной жизни. Кроме того, пациенты с депрессией подвержены большему риску развития ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время называет депрессию четвертой по значимости причиной инвалидности и прогнозирует, что к 2020 году депрессия станет второй по значимости причиной инвалидности после сердечно-сосудистых заболеваний.

Эпидемиологические исследования показали, что депрессия встречается у женщин почти в два раза чаще, чем у мужчин, и эта распространенность объясняется несколькими биологическими процессами, которые включают генетически обусловленную уязвимость, гормональные изменения, связанные с репродуктивной функцией, и повышенную чувствительность к гормонам, провоцирующим депрессию4. Было обнаружено, что гормональные колебания, связанные с репродуктивными изменениями, такими как гормональные изменения в период полового созревания или после родов, увеличивают риск возникновения глубокой депрессии у женщин с раннего подросткового возраста до середины 50-летняго5. Однако было обнаружено, что другие переживания, связанные с изменениями уровня половых гормонов (беременность, менопауза, прием оральных контрацептивов или заместительная гормональная терапия) у женщин, не оказывают существенного влияния на симптомы депрессии. Это говорит о том, что у женщин другие сложные факторы способствуют возникновению депрессии и что ключ к пониманию более высоких показателей депрессии у женщин по сравнению с мужчинами может зависеть от изучения совокупного воздействия биологических факторов уязвимости и экологических детерминант6.

Стресс стал основным объектом психиатрической эпидемиологии в отношении депрессии7 после новаторской работы Холмса и Рахе, в которой они сопоставили стрессовые жизненные события и заболевания8. Сообщалось, что пациенты с депрессией, как правило, испытывают более высокий уровень стрессовых жизненных событий до начала депрессивных эпизодов по сравнению с контрольной группой 9. Например, нежелательные жизненные события и трудности в дружбе оказывают независимое и взаимодополняющее влияние на вероятность развития депрессии у детей в возрасте 7-16 лет10. Кроме того, исследования взрослых испытуемых также показали, что у пациентов с депрессией частота стрессовых событий выше, чем у контрольной группы, соответствующей возрасту и полу11. На самом деле, стрессовые события в жизни влияют не только на начало депрессии, но и на тяжесть, ремиссию или рецидив депрессивных эпизодов 7. Стресс также связан с ослаблением реакции на антидепрессанты у пациентов с депрессией 12.

Основным направлением исследований взаимосвязи между стрессом и депрессией является изучение роли гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГПА), как маркера стрессовых реакций, так и медиатора дополнительных патологических последствий. Дисфункция оси HPA считается отличительным признаком депрессии у человеков13, о которой также сообщалось у депрессивных обезьянок14,15. Во время стресса ось HPA участвует в регуляции секреции глюкокортикоидов, опосредованной кортикотропин-рилизинг-гормоном. Секреция глюкокортикоидов оказывает как адаптивное, так и неблагоприятное воздействие. Считается, что резкое высвобождение глюкокортикоидов улучшает сердечно-сосудистую функцию, мобилизует углеводы и подавляет рост, репродукцию и иммунологические реакции организма. Однако адаптивные преимущества секреции глюкокортикоидов ограничены их острым, а не хроническим высвобождением. Хроническое повышение уровня глюкокортикоидов считается вредным для здоровья. Например, исследования на крысах и нечеловеческих приматах показали, что чрезмерное употребление глюкокортикоидов повреждает гиппокамп 16, что приводит к негативным последствиям, таким как регрессия дендритных процессов, ингибирование нейрогенеза, неспособность пережить такие травмы, как инсульт или судороги, и развитие нейротоксичности.

Гиперсекреция кортизола также считалась биологическим фактором риска развития депрессии17. Еще в 1962 году сообщалось, что у пациентов с диагнозом депрессия повышенная секреция кортизола18. Широко распространено предположение, что хронический стресс приводит к повышенной секреции кортизола и приводит к депрессии. На самом деле, было показано, что гиперсекреция кортизола, наблюдаемая у пациентов с депрессией, напрямую связана со стрессом, который испытывали испытуемые.19 Однако есть также данные, свидетельствующие о том, что, несмотря на чувствительность кортизола к стрессу, кортизол не влияет на уязвимость к депрессии20. Некоторые из факторов, которые трудно измерить и которые, таким образом, приводят к этим несоответствиям, включают изменчивость образа жизни людей21 и показатели стрессовых событий и депрессивных симптомов22, которые трудно контролировать в сложном обществе. Эти несоответствия усугубляются различными методами измерения уровня кортизола, использовавшимися во многих предыдущих исследованиях18,23,24. Поэтому неудивительно, что взаимосвязи и взаимодействия между этими двумя важными переменными при депрессии остаются неопределенными.

Чтобы лучше понять физиологический механизм, связывающий стресс и депрессию, необходимы более точные лабораторные исследования на животных. Приматы, особенно макаки-резусы, представляют собой отличную модель, поскольку они имеют ряд общих черт с людьми. Во-первых, структура мозга макак-резусов схожа со структурой мозга людей 25, что предполагает схожую нервную обработку стресса. Во-вторых, они выделяют кортизол в ответ на стресс, подобно людям 26. В-третьих, макаки имеют строгую социальную структуру, зависимость от социальных отношений, способность участвовать в сложных когнитивных процессах, широкий спектр эмоциональных проявлений и, что наиболее важно, они проявляют депрессивную реакцию, сходную с реакцией людей.15

Кроме того, среда обитания макак, в отличие от среды обитания людей, может жестко контролироваться, что может обеспечить более легкую платформу для количественной оценки данных и объективной оценки физиологических механизмов, лежащих в основе стресса и депрессии27. В настоящем исследовании изучалось поведение самок макак-резусов в контролируемых условиях, чтобы прояснить физиологический механизм, лежащий в основе стресса и депрессивного поведения, поскольку самки могут быть более подвержены депрессии.

Материалы и методы

Предметы

Чтобы изучить возможные механизмы, лежащие в основе стресса и депрессии у самок, обезьяны, включенные в это исследование, соответствовали следующим трем критериям. Во-первых, они были самками и были репродуктивно зрелыми, поскольку после достижения половой зрелости женщины начинают проявлять большую уязвимость к депрессии, чем мужчины. Во-вторых, они прожили в своих социальных группах не менее одного года до первоначального наблюдения, чтобы обеспечить стабильность социальной иерархии. В-третьих, они не были беременны и не рожали в течение последнего года, чтобы избежать воздействия предродовых или послеродовых факторов. В конечном счете, только 41 самка из 2400 обезьян, живущих в Куньминском исследовательском центре приматов Китайской академии наук, соответствовала этим требованиям и была отобрана для данного исследования.

Возраст обезьян варьировался от 6 до 21 года (10,290 ± 3,551 года), и они содержались в 15 различных племенных колониях. Каждая колония состояла из 2-4 самок обезьян и 1 альфа-самца, которые жили в соединенной внутренней (261 × 246 × 258 см) и наружной (267 × 266 × 267 см) клетках. Всем животным дважды в день давали коммерческое обезьянье печенье и один раз в день - фрукты и овощи. Вода из-под крана была доступна в неограниченном количестве.

Уход за обезьянами осуществлялся в строгом соответствии с руководящими принципами по национальному уходу за животными и их использованию, утвержденными Национальным управлением по исследованиям животных (КНР) и Институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию (IACUC) Куньминского института зоологии (идентификационный номер SYDW20111230001-1). Были предприняты все возможные усилия, чтобы свести страдания обезьян к минимуму. Например, с задней части шеи обезьяны были взяты образцы шерсти с помощью электрической бритвы (без применения анестетиков). Плановая ветеринарная помощь оказывалась профессиональными смотрителями и ветеринарными врачами. В результате этого исследования ни одно животное не было принесено в жертву.

Наблюдательная платформа

Поведение животных записывалось на видео с использованием метода фокусного слежения28, а затем анализировалось для расчета частоты жизненных событий, с которыми сталкивались обезьяны, и определения продолжительности депрессивного поведения. После завершения видеозаписи были получены образцы волос для измерения уровня кортизола. Затем были проанализированы взаимосвязи между жизненными событиями, уровнем кортизола и депрессивным поведением, а также была проведена дальнейшая оценка взаимодействия между жизненными событиями и уровнем кортизола в развитии депрессивного поведения.

Выборка поведения

Данные о поведении всех обезьян были собраны в одно и то же время года, за исключением периода размножения обезьян. Перед началом видеосъемки у обезьян было семь дней, чтобы привыкнуть к наблюдателям и камерам, и во время записи наблюдатели держались как можно дальше (не менее пяти метров) от клетки с обезьянами, чтобы не беспокоить их. В соответствии с диагностическими критериями депрессии DSM-V, данные о поведении должны быть собраны в течение не менее двух недель. Таким образом, мы собрали 14 записей продолжительностью 1 час в течение 14 дней подряд для каждой обезьяны; половина из них была собрана утром (9:00-11:00), а другая половина - во второй половине дня (14:00-16:00).

Депрессивное поведение

Сжатие в комок использовалось в качестве поведенческого индикатора депрессии, и это считалось основной позой, отражающей депрессивное настроение обезьяны15. Это определяется как замкнутая поза, подобная позе эмбриона, когда голова находится на уровне плеч или ниже их во время бодрствования (т.е. когда глаза обезьяны открыты), сопровождающаяся относительным отсутствием реакции на раздражители окружающей среды, на которые обращают внимание другие обезьяны15. Общее время, проведенное в позе "скорчившись", измерялось в секундах в час для каждой обезьяны, когда она находилась в телесном контакте с другими обезьянами, на расстоянии вытянутой руки или когда сидела одна, и использовалось в качестве одного из совокупных показателей депрессивного поведения обезьян.

Показатели стресса

Были зафиксированы случаи конфликтного поведения, включая как агрессивное, так и покорное поведение14. Агрессивное поведение включало укусы, пощечины, хватания, угрозы пристальным взглядом, открытым ртом, погоню и насильственное перемещение. Подчиненное поведение включало крик, угрозу, приседание, бегство, причмокивание губами, гримасу, покорное присутствие и уход.

Конфликтные ситуации, с которыми сталкивалась каждая обезьяна, были разделены на четыре категории: проявление агрессии, проявление подчинения, проявление агрессии и получение подчинения. Стресс, который испытывали обезьяны, был напрямую связан с объективным количеством внешних стрессоров (например, проявлением агрессии) и в значительной степени опосредован внутренними процессами преодоления (например, проявлением подчинения)29. Таким образом, проявление агрессии и покорности было признано наилучшими поведенческими проявлениями стресса, и они были дополнительно отнесены к категории стрессовых событий. Было сочтено, что два других вида поведения (проявление агрессии и получение подчинения) вряд ли могут вызвать стресс, поскольку они, как считалось, скорее представляют собой способы преодоления стресса, чем являются источником стресса29. Эти два вида поведения были объединены в совокупности и использовались в качестве мер, не связанных со стрессом.

Отбор проб волос и извлечение кортизола

Образцы волос у всех обезьян были собраны между 13:30 и 15:00. Перед началом эксперимента волосы на затылке каждого животного были сбриты электрической бритвой без применения анестетика, при этом техники уделяли особое внимание тому, чтобы не порвать и не повредить кожу. После сбора всех данных о поведении обезьян (примерно через шесть месяцев) были взяты образцы недавно отросшей шерсти, как описано выше, и полученные образцы волос были помещены в небольшие пакетики из алюминиевой фольги для защиты и сохранены, как описано ранее 30.

Экстракцию кортизола проводили, как описано ранее 29. Вкратце, образцы волос дважды промывали в 10 мл изопропанола (по 3 минуты) для удаления поверхностных загрязнений, сушили при 35°C в течение 8 часов, а затем измельчали с помощью шаровой мельницы Retsch (Retsch M400, Германия) при 26 Гц в течение 2,5 минут. Измельченные волосы (400 мг) взвешивали и инкубировали в 8 мл метанола при комнатной температуре в течение 24 часов при медленном вращении (230 об/мин) для извлечения кортизола. Затем образцы центрифугировали при 8000 ×g в течение 5 минут, и 4 мл надосадочной жидкости набирали пипеткой в центрифужную пробирку и высушивали под струей газообразного азота. Осажденный экстракт разбавляли 0,5 мл фосфатно-буферного раствора (рН: 7,32) и хранили при температуре -20°C до проведения анализа. Концентрацию кортизола определяли количественно с помощью радиоиммунологических анализов (RIA) на кафедре ядерной медицины Второго филиала больницы Медицинского университета Куньмина с использованием имеющегося в продаже набора (Cortisol RIA DSL-2000, США). Экстракция кортизола и RIA-анализы были выполнены двойным слепым методом. Каждый образец волос был протестирован три раза, и для уменьшения погрешности измерений использовалось среднее из трех значений кортизола.

Анализ данных

Анализ данных проводился с использованием программного комплекса SPSS (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Нормальность данных определялась с помощью теста Колмогорова-Смирнова. В тех случаях, когда данные не распределялись должным образом, для достижения нормальности использовались стандартные процедуры преобразования (log10 для жизненных событий и депрессивного поведения). Корреляционный анализ Пирсона был использован для оценки взаимосвязи возраста с жизненными событиями, уровнем кортизола в волосах и депрессивным поведением, и этот анализ также использовался для оценки взаимосвязи между жизненными событиями, уровнем кортизола и депрессивным поведением. Взаимосвязь между жизненными событиями и уровнем кортизола на депрессивное поведение была проанализирована с помощью многомерного линейного регрессионного анализа, а различия между контрольными обезьянами и обезьянами, находящимися в депрессии, были проанализированы с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Во всех анализах значения P были определены с помощью двухсторонних тестов, при этом уровень значимости был установлен на уровне P < 0,05. Все данные представлены в виде среднего значения ± SEM (стандартная ошибка среднего значения).

Результаты

Связь возраста с жизненными событиями, уровнем кортизола и депрессивным поведением

Было обнаружено 18 обезьян, которые никогда не проявляли депрессивного поведения, и для остальных 23 обезьян был проведен следующий корреляционный анализ (рис. 1). Не было обнаружено значимых корреляций между возрастом и частотой жизненных событий, с которыми сталкивались эти 23 самки. Коэффициенты корреляции Пирсона между возрастом и частотой жизненных событий, пережитых животными, следующие: стрессовые события (рис. 2А, r = 0,145, P = 0,509) и нестрессовые события (рис. 2B, r = -0,045, P = 0,837). Не было обнаружено никакой существенной корреляции между возрастом и уровнем кортизола (рис. 2C, r = 0,338, P = 0,115) или между возрастом и депрессивным поведением (рис. 2D, r = 0,363, P = 0,089).

Взаимосвязь между жизненными событиями, уровнем кортизола и депрессивным поведением

Корреляции Пирсона были использованы для оценки взаимосвязи между поведением в группе и (i) жизненными событиями и (ii) уровнем кортизола. Стрессовые события положительно коррелировали со временем, проведенным в позе "сбившись в кучку" (рис. 3А, r = 0,425, P = 0,043), в то время как для нестрессовых событий не было обнаружено значимой связи с поведением в кучке (рис. 3B, r = -0,032, P = 0,885). Тот же анализ также показал, что высокий уровень кортизола коррелирует с более длительным временем, проведенным в позе "скорчившись" (рис. 3С, r = 0,419, P = 0,047). Хотя корреляция между стрессовыми событиями и уровнем кортизола была не очень значимой, она приблизилась к предельному уровню значимости (рис. 3D, r = 0,407, P = 0,054). Однако не было выявлено значимой взаимосвязи между стрессовыми событиями и уровнем кортизола (r = -0,056, P = 0,666).

Взаимосвязь между стрессовыми событиями и уровнем кортизола в крови и депрессивным поведением

Результаты корреляционного анализа показали, что депрессивное поведение было в значительной степени связано как со стрессовыми событиями (рис. 3А, r = 0,425, P = 0,043), так и с уровнем кортизола (рис. 3С, r = 0,419, P = 0,047). Однако депрессивное поведение достоверно не коррелировало ни с возрастом (рис. 2D, r = 0,363, P = 0,089), ни с событиями, не связанными со стрессом (рис. 3B, r = -0,032, P = 0,885). Кроме того, было обнаружено, что уровень кортизола незначительно связан со стрессовыми событиями (рис. 3D, r = 0,407, P = 0,054), которые испытывали обезьяны, а не с возрастом (рис. 3D, r = 0,407, P = 0,054). 2С, r = 0,338, P = 0,115) или нестрессовых событий (r = -0,056, P = 0,666), а возраст достоверно не был связан ни со стрессовыми событиями (рис. 2А, r = 0,145, P = 0,509), ни с нестрессовыми событиями (рис. 2B, r = -0,045, Р = 0,837). Поэтому для оценки только взаимодействия стресса и кортизола при депрессии был использован многомерный линейный регрессионный анализ, поскольку оба они были связаны с депрессивным поведением. Два других фактора (возраст и события, не связанные со стрессом) были исключены из этого интерактивного анализа, поскольку ни один из них не был существенно связан с депрессивным поведением. Результаты показали, что основные эффекты как стрессовых событий (таблица 1, b = -0,069, SE = 0,052, t = -1,318, P = 0,203), так и кортизола (таблица 1, b = 0,194, SE = 0,350, t = -0,533, P = 0,583) были незначительными, но взаимодействие было обнаружено, что связь между ними оказывает значительное влияние на депрессивное поведение (таблица 1, b = 0,018, SE = 0,006, t = 3,049, P = 0,006).

Различия между контрольными обезьянами и депрессивными обезьянами

Было 18 обезьян, которые никогда не проявляли депрессивного поведения и считались контрольной группой для сравнения с животными, находящимися в депрессии (n = 23). Результаты одностороннего дисперсионного анализа показали, что не было существенной разницы в возрасте между обезьянами с депрессией и контрольной группой (рис. 4А, F = 0,039, P = 0,844). По сравнению с контрольными обезьянами, у обезьян в депрессии наблюдалась более высокая частота стрессовых событий (рис. 4B, F = 7,943, P = 0,008) и более низкая частота нестрессовых событий (рис. 4C, F = 15,448, P = 0,0003). Кроме того, депрессивные обезьяны выделяли в волосах больше кортизола, чем контрольные (рис. 4D, F = 6,325, P = = 0,016).

Обсуждение

У людей стресс связан с возникновением депрессивных эпизодов, а также с тяжестью и рецидивом депрессии7. Гиперкортицизм часто используется в качестве маркера стресса, поскольку он отражает функцию оси HPA и является хорошо документированным симптомом депрессии 15. Доказательством роли гиперкортицизма в развитии депрессии является повышение средней концентрации кортизола в сыворотке крови в течение 24 часов и увеличение экскреции кортизола с мочой в течение 24 часов18,31. Однако взаимосвязь между стрессом, уровнем кортизола и депрессией до конца не изучена. Гиперкортицизм присутствует только у 25-30% пациентов с депрессией32, и некоторые исследования не выявили связи между повышенной секрецией кортизола и глубокой депрессией33. В других исследованиях сообщалось даже о снижении концентрации кортизола у пациентов с депрессией34.

Различные лабораторные исследования показали, что социальный стресс приводит к повышению уровня кортизола14. Однако существует мало данных о нейроэндокринных коррелятах воздействия естественных стрессоров и их связи с депрессивными реакциями. Более высокий уровень кортизола, стрессовые жизненные события и состояние уязвимости - все это было связано с возникновением депрессии35, о которой также сообщалось при подростковой депрессии23. Однако некоторые исследования показали, что повышенная секреция кортизола чувствительна к социальному стрессу, но не связана с уязвимостью к депрессии20, что еще больше усложняет связь между стрессом и кортизолом и депрессией.

Эти несоответствия в литературе могут объясняться несколькими факторами. Во-первых, клинический и амбулаторный статус пациентов с депрессией, включенных в эти исследования, различался, и проведение исследований затруднено из-за отсутствия исследований, в которых оценивались амбулаторные группы, поскольку эти группы составляют большинство пациентов с глубокой депрессией. Во-вторых, пациенты, участвовавшие в нескольких из этих исследований, принимали антидепрессанты, которые, как известно, влияют на секрецию кортизола36 во время и после отмены антидепрессантов37. В-третьих, секреция кортизола у пациентов с депрессией различна в зависимости от указанных подгрупп депрессии. Гиперсекреция кортизола более выражена у пациентов с биполярным расстройством и меланхолической депрессией38, в то время как у пациентов с длительными и повторяющимися депрессивными эпизодами часто наблюдается снижение уровня кортизола в сыворотке39 или в моче40. На самом деле, и гиперкортизолемия, и гипокортизолемия связаны с депрессией, в зависимости от конкретного подтипа депрессии41. В-четвертых, уровень кортизола, измеряемый в крови или моче, подвержен циркадным влияниям. Уровни кортизола, измеренные в этих образцах, отражают только кратковременные реакции на стресс, которые проявляются в течение нескольких часов или дней, и не оценивают реакции на хронический стресс, которые проявляются в течение недель или месяцев29. Эти четыре несоответствия по-прежнему препятствуют пониманию взаимосвязи между уровнем кортизола как маркера стресса и депрессией.

В настоящем исследовании изучались антагонистические взаимодействия среди макак-резусов как показатели стресса, уровни кортизола, измеряемые по образцам волос макак-резусов, как показатель хронической секреции кортизола, а также индивидуальное поведение обезьян, сбивающихся в кучу, как показатель депрессии. Поведенческие измерения проводились в контролируемой среде, чтобы устранить мешающие факторы. Уровень кортизола в волосах считается биомаркером хронического стресса и использовался в предыдущих исследованиях макак-резусов, в ходе которых были получены образцы волос для описания взаимосвязи между кортизолом и длительным стрессом15,30,42,43. В этом исследовании было показано, что повышенный уровень кортизола положительно коррелирует с депрессивным поведением (временем, проведенным в скрюченных позах), проявляемым макаками-резусами, и с количеством раз, когда животное переживало стрессовые события. Стресс, который испытывали обезьяны, также был связан с депрессивным поведением. С точки зрения поведения, более высокая частота стрессовых событий (включая проявление агрессии и подчинения) предсказывала более длительное время, проведенное в скрюченной позе. Однако было обнаружено, что другие проанализированные события (включая проявление агрессии и получение подчинения) не были связаны с позами, связанными со сжатием в комок, вероятно, потому, что они представляли собой реакцию на преодоление стресса, а не источник стресса44. Эти данные свидетельствуют о том, что как стресс, так и уровень кортизола коррелируют с депрессивным поведением, наблюдаемым у самок макак-резусов. Дальнейший анализ показал, что стресс взаимодействовал с высоким уровнем кортизола, что позволило предсказать поведение обезьян, сбивающихся в кучу.

В первой описанной модели депрессии у взрослых приматов было замечено, что депрессивное поведение чаще проявлялось у социально подверженных стрессу подчиненных самок, чем у доминирующих самок обезьяны14. Несмотря на то, что стресс был предиктором депрессивных проявлений у синеглазых обезьян, взаимосвязь между стрессом и депрессией не была точно определена количественно, и в этом исследовании не оценивалась взаимосвязь и взаимодействие между стрессом и кортизолом в развитии депрессии. Насколько нам известно, это первое исследование, в котором была дана количественная оценка взаимосвязи между стрессом и депрессивным поведением у макак-резусов в контролируемых условиях. Это также первое исследование, в котором биологические парадигмы объединены с данными о естественных стрессовых факторах и рисках развития депрессивного поведения у макак-резусов. Использование контролируемых условий размножения, стандартизированных стрессовых и нестрессовых событий и измерение уровня хронической секреции кортизола для корреляции с депрессивным поведением самок макак позволило в этом исследовании уменьшить вариабельность, которая часто встречается в исследованиях на людях.

Хотя не было описано прямого механизма, связывающего стресс, кортизол и депрессию, эти данные согласуются с представлением о том, что надпочечники выделяют кортизол (основные глюкокортикоиды у людей и приматов) в ответ на различные стрессовые факторы, что приводит к вредному воздействию на мозг, делая его восприимчивым к стрессовым воздействиям. депрессия. С тех пор как более 40 лет назад было впервые обнаружено, что кортизол нейротоксичен для гиппокампа45, было широко признано, что гиперсекреция кортизола может также нарушать адаптивные процессы, при которых более низкие уровни кортизола обычно взаимодействуют с корковыми и лимбическими структурами, способствуя когнитивной и эмоциональной обработке информации. В дополнение к потере нейронов гиппокампа, эти сложные взаимодействия в головном мозге и с другими системами нейромедиаторов могут приводить к дисфункциям этой разнообразной биологической системы из-за гиперкортицизма, который может оказывать комплексное влияние на взаимодействие между стрессом, кортизолом и депрессией16.

Это исследование не выявило никаких корреляций между возрастом и жизненными событиями, уровнем кортизола или депрессивным поведением обезьян. Было установлено, что возраст положительно связан с секрецией кортизола во время депрессии46, особенно у женщин47 и пациентов с тяжелой депрессией48. Однако также сообщалось, что нет различий в базальном уровне кортизола между молодыми и пожилыми людьми, страдающими депрессией49, что аналогично нашим выводам. Это говорит о том, что возраст, возможно, не является основным фактором развития депрессии, а скорее отражает различия в методах исследования.

Измеряя конфликтные взаимодействия среди макак-резусов как показатели стресса, уровень кортизола в образцах волос - как показатель хронической секреции кортизола, а поведение отдельных людей, сбивающихся в кучу, - как показатель депрессии, в контролируемой среде, это исследование позволило избежать многих возможных сбивающих с толку эффектов, которые препятствуют исследованиям на людях. Это также первое исследование, в котором биологические парадигмы были объединены с данными о естественных стрессовых факторах, участвующих в развитии депрессии. Измеряя конфликтные взаимодействия среди макак-резусов как показатели стресса, уровень кортизола в образцах волос - как показатель хронической секреции кортизола, а поведение отдельных людей, сбивающихся в кучу, - как показатель депрессии, в контролируемой среде, это исследование позволило избежать многих возможных сбивающих с толку эффектов, которые препятствуют исследованиям на людях. Это также первое исследование, в котором биологические парадигмы были объединены с данными о естественных стрессовых факторах, участвующих в развитии депрессии.