Депрессия и реакция кортизола на психологический стресс: метаанализ

Целью этого мета-анализа является изучение связи между депрессией и реакцией кортизола на психологические стрессоры. Всего было проведено семь исследований, в которых сравнивались реакции плазмы или кортизола на психологические стрессоры у лиц с клинической депрессией (MDD) и без депрессии (ND) (N=196: 98 пациентов с MDD, 98 пациентов с ND; 83 мужчины, 113 женщин; средний возраст =40 лет). Величины эффекта с поправкой на размер выборки (d-статистика Коэна) были рассчитаны и усреднены по базовым показателям (до возникновения стрессора), периодам стресса (возникновение стрессора через 25 минут после устранения стрессора) и восстановления (более 25 минут после устранения стрессора). В целом, у пациентов с МДД и БН уровень кортизола в исходном состоянии и при стрессе был одинаковым, но у пациентов с БН уровень кортизола в период выздоровления был значительно выше, чем у их коллег с БН. Также был отмечен значительный эффект времени суток, при котором дневные исследования с большей вероятностью выявляли более высокий исходный уровень кортизола, притупленную реактивность на стресс и нарушение восстановления у пациентов с МДД. Эта притупленная реактивность и нарушенное восстановление, наблюдавшиеся во время дневных исследований, были наиболее выражены в исследованиях с участием пожилых пациентов и пациентов с более тяжелой депрессией.
Вступление

Психосоциальные стрессоры связаны с возникновением (Daley et al., 2000, Kendler et al., 1999, Lewinsohn et al., 1999), тяжестью симптомов (Hammen et al., 1992) и течением тяжелого депрессивного расстройства (MDD) (Kendler et al., 1997). Одним из возможных механизмов, связывающих стресс и MDD, является изменение функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (HPA) (Carroll et al., 1981, Holsboer et al., 1984, Halbreich et al., 1985, Pfohl et al., 1985, Gold et al., 1986, Gold et al., 1988a, Голд и др., 1988b, Янг и др., 1993). Вся система HPA разработана таким образом, чтобы позволить организмам адаптироваться к физическим и психосоциальным изменениям в окружающей среде. У людей воспринимаемый стресс активирует центральную нервную систему (ЦНС), вызывая выброс кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) из гипоталамуса, кортикотропного гормона надпочечников (АКТГ) из передней доли гипофиза и кортизола из коры надпочечников. В свою очередь, повышение уровня кортизола обычно подавляет систему HPA через механизмы отрицательной обратной связи в гиппокампе (Jacobson and Sapolsky, 1991, Munck et al., 1984, Sapolsky et al., 1986).
Временная динамика реакций HPA на стрессоры обычно состоит из трех фаз: (1) базальная активность, которая отражает нестимулируемую активность HPA без стресса, (2) фаза "реактивности на стресс", в которой уровень кортизола повышается по сравнению с исходным уровнем (т.е. до стрессора) после возникновения стрессора, и фаза "восстановления после стресса", во время которой уровень кортизола возвращается к исходному уровню после устранения стрессора (McEwen, 1998). Каждая из этих фаз отражает различные физиологические процессы: минералокортикоидные рецепторы (MCR) регулируют уровень кортизола в периоды низкой активности HPA (например, вечером), а GCR регулируют реакцию кортизола на стресс и уровень кортизола в периоды высокой активности HPA (например, утром).

В обширной литературе задокументирована связь между MDD и аномалиями активности HPA (Carroll et al., 1981, Holsboer et al., 1984, Halbreich et al., 1985, Pfohl et al., 1985, Gold et al., 1986, Gold et al., 1988a, Gold et al., 1986-1988)., 1988b, Янг и др., 1993). Большая часть того, что известно о функционировании HPA у людей с депрессией, основано на исследованиях базальной активности HPA (Halbreich et al., 1985, Asnis et al., 1987) и фармакологических исследованиях, направленных на проверку механизмов отрицательной обратной связи в системе HPA, таких как тест на подавление приема дексаметазона (Carroll et al, 1981). Некоторые данные свидетельствуют о том, что у подгруппы людей с МДД повышен базальный уровень кортизола в сочетании с притупленными реакциями на АКТГ и повышением уровня кортизола в ответ на введение дексаматазона (Holsboer et al., 1984, Gold et al., 1986, Young et al., 1993).

Хотя фармакологическая литература, посвященная активности HPA у пациентов с депрессией, дала важные результаты в области психонейроэндокринологии, она не лишена ограничений. Во-первых, дексаметазон является синтетическим глюкокортикоидом, и уровни дексаметазона, используемые в фармакологических исследованиях, специально разработаны для имитации наивысшего уровня функционирования глюкокортикоидов с целью подавления последующего высвобождения эндогенного кортизола (Carroll et al., 1981). Такие высокие уровни глюкокортикоидов могут неточно отражать величину эндогенных реакций HPA на психосоциальные стрессоры. Кроме того, дексаметазон специфически воздействует на функцию глюкокортикоидных, но не минералокортикоидных рецепторов и плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (De Kloet et al., 1998). Наконец, в отличие от психологических стрессоров, многие фармакологические и нейроэндокринные тесты не учитывают воздействие гипоталамуса (например, лимбической системы). Таким образом, психологические стрессовые тесты обладают тем преимуществом, что отражают эндогенную активность всей системы HPA.

Также имеются доказательства того, что активность HPA может различаться у разных людей, а также в разных ситуациях. Не все пациенты с MDD не подавляют выработку кортизола, что позволяет предположить, что у пациентов с MDD может существовать значительная вариабельность в ответах на HPA. Потенциальные источники вариаций включают: (1) индивидуальные характеристики, такие как возраст и пол (Симан и Роббинс, 1994, Кудиелка и др., 2004, Отте и др., 2005), (2) характеристики депрессии, такие как подтип (Голд и др., 1995), тяжесть (Кэрролл и др., 2005)., 1981, Meador Woodruff и др., 1990), статус госпитализации (Maes и др., 1994) и сопутствующие заболевания, связанные со стрессом в раннем возрасте или ПТСР (Heim и др., 2000, Yehuda и др., 2004), и (3) характеристики стрессора, такие как тип стрессора (например, публичное выступление против когнитивной задачи) и продолжительности (Дикерсон и Кемени, 2004). Наконец, влияние депрессии на реакцию HPA на стресс может зависеть от времени суток или исследуемой фазы HPA (например, базальная активность, реактивность на стресс, восстановление после стресса).

Основная цель этого мета-анализа - количественно оценить связь между MDD и реакцией HPA на психосоциальные стрессоры и восстановлением после них. Вторая цель - выявить потенциальных модераторов связи между депрессией и реакцией HPA на стресс. В подавляющем большинстве эмпирических исследований использовался кортизол, а не АКТГ. Поэтому в этот мета-анализ включены только исследования, в которых использовались реакции кортизола на стресс.

Фрагменты разделов

Исследования

При отборе исследований для обзора учитывались несколько факторов. Во-первых, для обеспечения достоверности результатов были включены только исследования, сравнивающие MDD с использованием структурированного диагностического интервью, основанного на клиническом диагнозе (например, критерии DSM или RDC), для выявления отдельных лиц. Во-вторых, поскольку МДД у детей и подростков может биохимически отличаться от взрослых форм (Kaufman et al., 2001), в исследование были включены только взрослые образцы. В-третьих, поскольку физические заболевания могут вызывать аномальный нейроэндокринный стресс
Характеристики выбранных исследований

В метаанализ были включены семь лабораторных исследований стресса с участием 98 пациентов с MDD и 98 пациентов с NDD (Breier, 1989, Trestman et al., 1991, Croes et al., 1993, Gotthardt et al., 1995, Ravindran et al., 1996, Heim et al., 2000, Young et al.). и др., 2000) (таблица 1). Хотя это и не включено в официальный мета-анализ, дополнительное исследование, в котором изучались реакции на стресс у 47 участников полевых исследований с MDD и 39 ND, будет рассмотрено отдельно (Peeters et al., 2003). Исследования, рассмотренные в этом мета-анализе
Обсуждение

Целью этого мета-анализа было проанализировать и количественно оценить результаты исследований, в которых изучался характер реакции кортизола на психологические стрессоры у людей, страдающих депрессией. Мы сравнили реакции людей с MDD и ND на двух этапах стресса: реактивность на стресс и восстановление после стресса. Наши результаты свидетельствуют о том, что люди с MDD и ND отличаются по характеру реакции кортизола на стресс. В частности, у людей с MDD активность кортизола характеризуется притупленной реакцией на стресс