Воспалительная реакция является неотъемлемой частью реакции на стресс: последствия для атеросклероза, резистентности к инсулину, диабета II типа и метаболического синдрома X

В предыдущих публикациях мы представили гипотезу о том, что повторяющиеся эпизоды острого или хронического психологического стресса могут вызывать реакцию острой фазы (АПР) и, как следствие, хронический воспалительный процесс, такой как атеросклероз. В этой статье эта гипотеза, а именно о том, что такой стресс может вызывать АТР и воспаление, была расширена, включив в нее хронический воспалительный процесс (процессы), характеризующийся присутствием определенных цитокинов и реагентов острой фазы (АТР), который связан с определенными метаболическими заболеваниями. Были рассмотрены локусы происхождения этих цитокинов, в частности интерлейкина 6 (IL-6), и их индукция. Представлены доказательства того, что печень, эндотелий и жировые клетки являются основными источниками цитокинов, в частности IL-6, и что IL-6 и белок острой фазы (APP), С-реактивный белок (CRP), тесно связаны и, вероятно, играют доминирующую роль в, развитие этого воспалительного процесса, который приводит к резистентности к инсулину, инсулиннезависимому сахарному диабету II типа и метаболическому синдрому X. Обсуждается возможная роль психологического стресса и основных гормонов, связанных со стрессом, как этиологических факторов в патогенезе этих метаболических заболеваний, а также атеросклероза. Тот факт, что стресс может активировать АТР, который является частью врожденной иммунной воспалительной реакции, свидетельствует о том, что воспалительная реакция содержится в реакции на стресс или что стресс может вызывать воспалительную реакцию. Доказательство того, что стрессовая, воспалительная и иммунная системы произошли от одной клетки - фагоцита, является еще одним доказательством их тесной взаимосвязи, которая почти наверняка поддерживалась на протяжении всей эволюции.

Вступление

В недавних публикациях мы выдвинули гипотезу о том, что повторяющиеся эпизоды острого или хронического психологического стресса могут вызывать хронический воспалительный процесс, который может привести к воспалительному заболеванию (Black, 2002; Black and Berman, 1999; Black and Garbutt, 2002; подробнее см. также Goodkin и Appels, 1997; Kop и Cohen, 2001). отзывы). Мы уделили особое внимание атеросклерозу, особенно ишемической болезни сердца (ИБС), поскольку неопровержимые доказательства указывают на то, что атеросклероз является результатом хронического воспалительного процесса (у 40-50% пациентов с ИБС не установлены факторы риска ИБС Black and Garbutt, 2002; Fahdi et al., представленные в BBI). Наша гипотеза показала, что основные гормоны стресса (например, катехоламины, кортикостероиды, ренин, гормон роста и глюкагон) могут вызывать реакцию острой фазы (АПР), которая аналогична реакции, возникающей, когда организм реагирует на вторжение микроорганизмов или получает травму и повреждение тканей.

В этой статье гипотеза будет расширена и будет рассмотрен механизм выработки цитокинов, а также локусы их происхождения. Эти локусы включают печень, эндотелий, хранилища жировых клеток и другие органы/ткани (например, мозг, надпочечники, фибробласты и т.д.). В частности, будет изучено влияние стресса на выработку интерлейкина 6 (IL-6) эндотелием и жировыми клетками, а также на развитие резистентности к инсулину, инсулиннезависимого сахарного диабета II типа (NIDDM), метаболического синдрома X и врожденного иммунитета. Наконец, коэволюция стресса и воспалительных процессов будет рассматриваться как еще одно доказательство связи стресса и воспалительных реакций. В определенных органах, таких как эндотелий и определенные скопления жировых клеток, а также при таких синдромах, как NIDDM и метаболический синдром X, имеются признаки воспалительного процесса. Далее будет приведен аргумент о том, что стресс является фактором патогенеза этих воспалительных процессов.

Фрагменты из раздела

Определение стресса

Стресс определяется как состояние угрожаемого гомеостаза, вызванное психологическим, экологическим или физиологическим стрессором (Кроусос и Голд, 1992; Петерсон и др., 1991). Стрессор можно определить как стимул, внутренний или внешний, который активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГПА) и симпатическую нервную систему (СНС), что приводит к физиологическим изменениям или адаптации, позволяющим организму справиться с угрозой (Майер и Уоткинс, 1998). В дополнение к этому

Индукция острой фазы реакции (APR)

Организм реагирует на любой тип повреждения тканей и инфекции серией специфических физиологических реакций, пытаясь устранить повреждения, сдержать организм-нарушитель (ы), способствовать заживлению ран и задействовать защитные механизмы организма, такие как врожденный иммунный ответ. Эти реакции называются АТР. В печени вырабатывается ряд белков, называемых белками острой фазы (APPs). Это могут быть “положительные” APPs (повышенная регуляция) или “отрицательные” APPs (пониженная регуляция) в ответ на повреждение

IL-6 и APR

Несколько свидетельств указывают на то, что IL-6 является центральным медиатором APR (обзор см. в Heinrich et al., 1990). Например, у мышей с нокаутом по IL-6 нарушен уровень APR (Inui, 2001). IL-1 и TNFα могут индуцировать IL-6 (McCarty, 1999). У мышей с нокаутом по IL-1 не вырабатывается заметный уровень IL-6, а также снижается реакция APR (Zheng, 1995). Кроме того, IL-6, вводимый человеку подкожно, вызывает АТР (McCarty, 1999). Два важных АРР, СРБ и фибриноген, содержат элементы ответа на IL-6.

Источники IL-6

Источником IL-6 являются макрофаги и клетки, обладающие свойствами макрофагов (например, клетки Купфера). Другими важными источниками IL-6 являются эндотелиальные клетки и жировые клетки. Эти источники IL-6 будут рассмотрены подробнее. IL-6 может также синтезироваться в головном мозге, фибробластах, гладкомышечных клетках, клетках передней доли гипофиза (Deak et al., 1997), кератиноцитах (Heinrich et al., 1990) и клетках коры надпочечников (клубочковая зона) (Judd et al., 1990).

Макрофаги и клетки Купфера печени

В предыдущей публикации мы предположили, что стресс может привести к индукции цитокинов1 из клеток Купфера ретикулоэндотелиальной системы (RES), которые выстилают портальные синусоиды печени. Эндотоксин (липополисахарид, (LPS)), который образуется в желудочно-кишечном тракте (Black and Garbutt, 2002) и является мощным индуктором цитокинов из клеток макрофагального происхождения (включая клетки Купфера), как полагают, является причиной NIDDM и метаболического синдрома X

NIDDM и метаболический синдром X являются тесно связанными синдромами. Оба заболевания характеризуются абдоминальным ожирением, резистентностью к инсулину, повышением уровня глюкозы в крови натощак, дислипидемией, гипертонией и ускоренным развитием атеросклероза (Пикап и др., 1997; Пикап и Крук, 1998). Полный синдром сахарного диабета II типа характеризуется повышенной свертываемостью крови, снижением уровня половых стероидов, нарушениями репродуктивной функции, повышенной проницаемостью капилляров, изменениями в метаболизме ионов металлов, а также

Стрессом и ожирением

Была рассмотрена взаимосвязь между цитокинами и жировыми отложениями. Иннервация жировой ткани также влияет на ее метаболическую активность (Cousin et al., 1993), поскольку нарушения в работе SNS участвуют в развитии ожирения у экспериментальных животных и человека (Tataranni, 1998). Катехоламины обладают липолитическими свойствами и усиливают гидролиз триглицеридов в различных жировых отложениях, активируют экспрессию митохондриальных разобщающих белков и ингибируют пролиферацию адипоцитов (Lafontan et al., 1997,

Стресс и атеросклероз

На моделях приматов психосоциальный стресс может привести к депрессии, висцеральному ожирению, увеличению размера надпочечников с подавлением действия дексаметазона, снижению уровня половых стероидов и ранним признакам диабета II типа, метаболического синдрома X, а также ИБС (Jayo et al., 1993; Shivley et al., 1997). У синеглазых обезьян стресс социального подчинения приводит к резистентности к инсулину с гипергликемией, повышенному отложению жира в центральной части тела, дислипидемии и гипертонии. Этот синдром, по сути, является

Врожденный иммунитет

Иммунная система основана на двух различных системах распознавания: врожденной и адаптивной. Врожденная система не использует Т- и В-лимфоциты, является древней (предшествующей развитию адаптивного иммунного ответа) и является первой линией защиты от инвазивных организмов. Врожденная защита организма обнаруживается у всех многоклеточных организмов, в то время как адаптивная иммунная система встречается только у позвоночных. Врожденная иммунная система предшествует адаптивному иммунному ответу и играет важную роль в нем. Она распознает

Инфекционные агенты как причину длительного цитокин-опосредованного атеросклероза

Воспалительные процессы всегда вызывают вопросы относительно их этиологии. Более конкретно, является ли инфекционный организм этиологическим фактором? Насколько нам известно, ни один организм не был изолирован от воспалительных процессов или метаболических синдромов, описанных здесь. Подавляющее большинство исследований касалось возможного инфекционного агента при атеросклерозе, который возникает из-за воспалительного процесса и который мы сейчас рассмотрим.

Взаимосвязь стресса и воспалительных процессов

Здесь утверждается, что воспалительная реакция является неотъемлемой частью реакции на стресс. В этом разделе показано, что эти реакции развивались параллельно. У беспозвоночных, как низших, так и высших позвоночных, общий набор высококонсервативных молекул опосредует фагоцитоз, реакцию на стресс и воспаление (обзоры см. в Ottaviani and Franceschi, 1996, Ottaviani and Franceschi, 1998). Во всех этих процессах участвует одна клетка, “макрофаг”, фагоцит-иммуноцитат. Это

Обсуждение и выводы

Из рассмотренных исследований видно, что присутствует хронический воспалительный процесс, связанный с сосудистой системой. Это результат активации APR с образованием APP; присутствие IL-6 является основным медиатором первого, в то время как CRP был наиболее распространенным APP, связанным с воспалительным процессом. Хотя IL-6 является основным медиатором АТР, кортикостероиды и катехоламины, вероятно, также участвуют в этом процессе (обзор см. в работе Black and Garbutt, 2002). Кортикостероиды