Влияние гипноза во время переноса эмбрионов на результаты экстракорпорального оплодотворения –перенос эмбрионов: исследование типа "случай-контроль"

Цель

Чтобы выяснить, способствует ли гипноз во время ЭТ успешному исходу ЭКО/ЭТ.

Дизайн

Клиническое исследование "случай-контроль".

Установка

Академическое отделение репродуктологии и ЭКО Медицинского центра "Сорока", Беэр-Шева, Израиль.

Пациент(и)

Бесплодные пары, проходящие процедуру ЭКО.

Вмешательства

Девяносто восемь циклов ЭКО/внеклеточного оплодотворения с применением гипноза во время процедуры были сопоставлены с 96 обычными циклами ЭКО/внеклеточного оплодотворения.

Основные показатели результатов

Сравнение показателей клинической беременности и имплантации в двух группах.

Результат(ы)

Мы получили 52 клинические беременности из 98 циклов (53,1%) с частотой имплантации 28% в циклах ЭКО под гипнозом и 29 из 96 (30,2%) клинических беременностей и частотой имплантации 14,4% в контрольных циклах. Общий показатель наступления беременности в рамках нашей программы ЭКО за тот же период составил 32,1%. Был проведен логистический регрессионный анализ, который подтвердил положительный вклад гипноза в показатели зачатия с помощью ЭКО/внеклеточного оплодотворения.

Заключение

Это исследование предполагает, что использование гипноза во время ЭТ может значительно улучшить исход цикла ЭКО/ЭТ с точки зрения увеличения числа имплантаций и клинических случаев наступления беременности. Кроме того, похоже, что отношение пациенток к лечению было более благоприятным.

Процедура ЭТ во время ЭКО определяется многими исследователями (1, 2, 3) как решающее событие для определения исхода ЭКО. Пациенты воспринимают ее как кульминацию процедуры ЭКО, и поэтому часто испытывают стресс. Страхи пациента связаны с потенциально негативным результатом лечения, а также с любым возможным дискомфортом, связанным с процедурой.

Успешный исход лечения методом ЭКО требует совместных усилий клинициста и репродуктивного биолога. Работа эмбриологов по поддержанию жизнеспособности эмбрионов может оказаться бесполезной, если процедура ЭТ вызывает у пациентки стресс с различными проявлениями автономной нервной системы, такими как повышение кровяного давления, тахикардия и тахипноэ, или учащение сокращений матки.

Насколько нам известно, связь между результатами ЭКО и гипнозом никогда не описывалась, однако гипноз является одним из старейших психологических инструментов для снятия боли и тревоги, и о нем сообщается в связи с хирургическим вмешательством до появления химиоанестезии (4). Ретроспективное исследование (5) показало, что гипноз обеспечивает лучший комфорт для пациента, уменьшает интра- и послеоперационную боль и послеоперационное беспокойство, приводит к уменьшению послеоперационной тошноты и рвоты и улучшает условия хирургического вмешательства по сравнению с традиционными стратегиями снижения стресса. Эти результаты были подтверждены в проспективном рандомизированном исследовании, в котором гипноз сравнивался с другими стратегиями снижения стресса в пластической хирургии (6).

Целью данного исследования было объединить преимущества, которые дает гипноз, такие как снижение тревожности и стресса, с наиболее ожидаемым и, следовательно, стрессовым событием во время ЭКО — переносом эмбрионов в матку женщины — с целью улучшения показателей беременности и имплантации.

Материалы и методы

Пациенты и дизайн

Всем женщинам, прошедшим ЭКО, у которых не было известных психических расстройств и которые не принимали седативные препараты или транквилизаторы, было предложено пройти сеанс гипноза во время исследования ET. Те, кто согласился, прошли предгипнотическую беседу с врачом, имеющим сертификат на проведение гипноза, и, если они были признаны подходящими, подписали информированное согласие.

Клинические и лабораторные данные, полученные в ходе циклов ЭКО/внеклеточного оплодотворения, были сопоставлены с данными контрольной группы, проходившей обычное ЭКО/внеклеточное оплодотворение. Критерии соответствия включали возраст пациентки, максимальный уровень E2 в преовуляторном периоде, количество извлеченных яйцеклеток, а также количество и качество перенесенных эмбрионов. Циклы контрольной группы были получены из случаев ЭКО/ЭТ сразу после циклов гипноза при условии соответствия критериям. Исследование проводилось в отделении ЭКО Медицинского центра Университета Сорока в Беэр-Шеве с июня 2001 по август 2003 года и было одобрено институциональным наблюдательным советом факультета медицинских наук Университета Бен-Гуриона в Негеве, Беэр-Шева, Израиль.

В исследование были включены пары, получавшие лечение в основном по поводу трубного, мужского и необъяснимого бесплодия, а также женщины с признаками нормальной полости матки и отсутствием противопоказаний для беременности. Мы исключили циклы с использованием донорских яйцеклеток или замороженных-размороженных эмбрионов.

Протоколы ЭКО

Все женщины, участвовавшие в исследовании, получали лечение агонистом ГнРГ (GnRH-a). Стандартная схема лечения проводилась в соответствии с “длительным протоколом”, а снижение функции яичников достигалось введением 3,75 мг ГнРГ-а с контролируемым высвобождением (Декапептил C.R. 3,75 мг, "Ферринг Фармасьютикал", Киль, Германия) в середине менструального цикла. Уровень Е2 в сыворотке крови <50 пг/мл на 12-14-й день после инъекции ГнРГ-а использовали для определения состояния покоя яичников.

У женщин со сниженной реакцией яичников на стимуляцию гонадотропинами проводился “короткий протокол” с использованием ежедневных инъекций ГнРГ-а в дозе 0,1 мг (Декапептил 0,1 мг, Ferring), которые начинались в первый день менструального цикла одновременно с ежедневными инъекциями гонадотропина. Контролируемую гиперстимуляцию яичников проводили с использованием hMG (Menogon, Ferring) или рекомбинантного ФСГ (Gonal-F 75, лаборатории Serono S.A., Обонн, Швейцария) в соответствии с индивидуально подобранной методикой, контролируемой с помощью сыворотки E2 и трансвагинального ультразвукового исследования яичников. Внутримышечно вводили 10 000 ед ХГЧ (Chorigon 5000U, Teva, Рамат-Ган, Израиль) в количестве 10 000 ЕД, когда уровень Е2 в сыворотке крови составлял не менее 500 пг/мл и наблюдались по крайней мере два фолликула диаметром более 15 мм.

Забор яйцеклеток проводился трансвагинально под контролем ультразвука под общей анестезией через 36-38 часов после введения ХГЧ. В зависимости от качества спермы в день забора яйцеклеток ооциты были оплодотворены или подвергнуты интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов.
ЭТ для обеих исследуемых групп, гипнотической и обычной, были проведены с использованием “техники клинического прикосновения” с использованием эмбрионов с наибольшим количеством бластомеров и с наивысшим баллом оценки эмбрионов. Мы применили пятибалльную систему оценки эмбрионов в соответствии с количеством фрагментов эмбриона, размером и формой бластомеров. ЭКО под контролем ультразвука не проводилось, и одна и та же группа специалистов по ЭКО/внеклеточному оплодотворению проводила ЭКО в гипнозной и контрольной группах. Большинство операций в обеих группах были выполнены с использованием катетера T.D.T. (Prodimed, Нейи-ан-Телль, Франция).

Лютеиновую фазу поддерживали пятью инъекциями ХГЧ по 1250 ед (Chorigon 2500 Ед, Teva, Рамат-Ган, Израиль) через день, начиная через 48 часов после забора яйцеклетки, или ежедневным внутримышечным введением 50 мг перорально (Gestone, Paines & Byrne Limited, Уэст-Байфлит, Суррей, Великобритания) пациентам в возрасте высокий риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (пиковый уровень Е2 > 2000 пг/мл) или комбинированной лютеиновой поддержки, с добавлением четырех инъекций ХГЧ по 1250 ед через день в циклах с поддержкой Р, при которых уровни Е2 и Р в сыворотке резко снижались через 7 дней после ЭТ.

У всех пациенток через 14-17 дней после ЭТ был получен уровень β-ХГЧ в сыворотке крови, и беременность была подтверждена наличием плодного яйца и сердечной деятельностью при ультразвуковом исследовании.

Гипноз

Во время сеанса предгипноза каждому пациенту было предложено выбрать наиболее приятный жизненный опыт, который он хотел бы пережить во время ЭТ. Гипнотическое состояние во время ЭТ вызывалось одним и тем же гипнотерапевтом с помощью фиксации взгляда, расслабления и разрешающих и непрямых внушений. Пациенту было предложено сравнить процедуру ЭТ с приемом долгожданных и желанных гостей. Только когда считалось, что пациент находится на достаточном уровне транса (±10 минут), начиналась процедура ЭТ.

После ЭТ и перед дегипнотизацией пациенту были сделаны постгипнотические внушения для достижения спокойствия, релаксации и оптимизма в отношении будущего.

Статистический анализ

Однофакторный анализ проводился с использованием χ2, точного критерия Фишера, критерия знаковых рангов совпадающих пар Уилкоксона и, при необходимости, однофакторного дисперсионного анализа.

Чтобы оценить влияние гипноза во время ЭТ на наступление беременности с учетом различных сопутствующих факторов, был проведен логистический регрессионный анализ для дихотомической зависимой переменной — беременности — с независимыми переменными, которые были признаны значимыми при одномерном анализе, например, гипноз во время ЭТ.

Статистический анализ проводился с использованием программ Statistical Programs for the Social Sciences (SPSS, версия 11.0, Чикаго). Статистически значимым считалось значение P<.05.

Результаты

В общей сложности 89 пар прошли 98 циклов ЭКО/ЭТ с применением гипноза во время ЭТ, в то время как обычная группа ЭТ включала 96 циклов ЭКО/ЭТ от 96 пар.

Сравнение данных между исследуемыми группами показало (таблица 1), что возраст пациентов (средний ± SD) составил 31,8 ± 4,2 и 32,1 ± 4,6 года; уровень ФСГ на 3-й день составил 5,9 ± 2,0 и 6,1 ± 2,1; мужской фактор бесплодия в 44,9% и 44,3% случаев; трубный фактор бесплодия в 44,9% случаев. 14,3% и 16,5% случаев; необъяснимое бесплодие в 18,4% и 10,3% случаев; и другие причины бесплодия в 22,4% и 28,9% случаев в группах гипноза и обычного ЭТ, соответственно. Разница (Р<0,05) наблюдалась в отношении продолжительности бесплодия - 4,7 ± 3,1 и 7,4 ± 4,3 года, а также процента первичного бесплодия - 46,9% и 74,2% в группах гипноза и обычной ЭТ, соответственно.

Клинические и лабораторные данные, представленные в таблице 2, не позволили выявить статистически значимых различий между группами, получавшими гипноз, и группами, получавшими обычную ЭТ, в отношении следующих параметров за цикл (среднее значение ± SD): пиковые уровни E2 в фолликулярной фазе в единицах пг/мл (1514 ± 659 и 1541 ± 710), количество фолликулов в яичниках >15 мм в диаметре (6,18 ± 2,64 и 5,47 ± 3,08), количество собранных яйцеклеток (11,45 ± 5,86 и 12,11 ± 5,57) и количество оплодотворенных двухъядерных яйцеклеток (6,69 ± 3,68 и 6,57 ± 3,97).

ЭТ проводили на 2-й или 3-й день после забора яйцеклеток, используя (среднее значение ± SD) 2,66 ± 0,74 и 2,98 ± 0,92 эмбриона за цикл для групп с гипнозом и обычной ЭТ, соответственно. Ведущий эмбрион содержал (в среднем ± SD) 5,3 ± 2,21 и 5,59 ± 2,17 бластомеров и получил оценку (из 5) 3,59 ± 1,11 и 3,46 ± 1,18 балла соответственно в случаях гипноза и обычного ЭТ. Важно подчеркнуть, что в группе, получавшей обычную ЭТ, было зарегистрировано больше (Р<0,05) легких переносов и больше циклов с использованием длительного протокола по сравнению с группой, получавшей гипноз (95,8% против 85,7% и 95,8% против 77,6%).

Различия в отношении типа поддержки лютеиновой фазы после ЭТ, то есть хГЧ, Р или комбинированной терапии, не были признаны статистически значимыми. В частности, из 98 циклов гипноза и ЭТ лютеиновая поддержка распределялась следующим образом: хГЧ в 29 (29,6%) циклах, Р - в 64 (65,3%) циклах и комбинированная поддержка в 5 (5,1%) циклах. У 96 пациентов из обычной группы ЭТ лютеиновая фаза поддерживалась с помощью ХГЧ у 33 (34,4%) пациенток, 59 (61,5%) женщинам вводили Р, а 4 (4,2%) пациентки получали комбинированную поддержку.
В группе, получавшей гипноз, наблюдалась значительно более высокая частота наступления беременности (Р<0,05) по сравнению с обычными циклами ЭТ (таблица 3). В группе, подвергнутой гипнозу, было зачато 52 клинические беременности с клинической частотой наступления беременности (PR) на одну пациентку в 58,4% (52/89) и за цикл в 53% (52/98), по сравнению с 29 клиническими беременностями в обычной группе ET и клиническим PR в 30,2% (29/96) на пациентку и на цикл в среднем. цикл.

Общая клиническая эффективность нашей программы ЭКО в расчете на одного пациента составила 28,8%, 33,8% и 33,8% в 2001, 2002 и 2003 годах, соответственно, при среднем показателе 32,1% за этот трехлетний период.

Несмотря на то, что у женщин после гипноза во время ЭТ наблюдалась разная и значительно (Р<0,001) более высокая частота имплантации за цикл — 28% (73/261) против 14,4% (39/271), частота множественных имплантаций оставалась одинаковой в обеих группах - 36,5% и 31% в группах гипноза и обычной ЭТ, соответственно.

Все параметры, участвовавшие в исследовании, были сопоставлены и проанализированы в соответствии с их влиянием на зачатие. Такие параметры, как тип бесплодия и сложность переноса или тип протокола лечения, не были существенными в отношении наступления беременности. Поэтому был проведен логистический регрессионный анализ тех факторов, которые продемонстрировали существенное влияние на наступление беременности: наличие гипноза во время ЭТ, продолжительность бесплодия, возраст пациентки, уровень ФСГ и количество фолликулов более 15 мм в диаметре. Как показано в таблице 4, рассчитанное отношение шансов (с поправкой на другие мешающие факторы) на наличие гипноза во время ЭТ составило 7,59, с 95% доверительным интервалом 1,82–29,9, что подчеркивает важность гипноза во время ЭТ как определяющего фактора для повышения PR в группе, подвергшейся гипнозу.

Обсуждение

В литературе описано множество стратегий, направленных на улучшение ЭТ и, следовательно, результатов ЭКО/ЭТ. Важность типа катетера для экстракорпорального оплодотворения уже упоминалась в связи с проведением ЭКО (8, 9). При проведении ЭКО мягким катетером под ультразвуковым контролем (10, 11) и при проведении ЭКО на расстоянии от дна матки (12) частота оплодотворения была выше по сравнению с циклами ЭКО с использованием традиционного метода “клинического прикосновения”. Вагинальное введение Р в день забора яйцеклеток, несмотря на высокие уровни эндогенного Р (13) или предпочтение бластоцисты эмбрионам на стадии расщепления у пациенток с несколькими неудачными попытками ЭКО в прошлом (14), было связано с улучшением результатов ЭКО/ЭТ.

Влияние сокращений матки на имплантацию эмбриона уже было описано у животных (15, 16). Кроме того, известно, что повышенная сократительная способность матки во время ЭТ отрицательно влияет на имплантацию эмбриона и ПРС при ЭКО, о чем сообщают Фанчин и соавт. (17). Исследователи оцифровали 5-минутные ультразвуковые снимки, чтобы объективно оценить частоту сократительной активности миометрия. Они обнаружили, что частота наступления беременности и имплантации снижалась по мере увеличения частоты маточных сокращений, что подчеркивает важность покоя матки. Кроме того, те же исследователи (13) наблюдали значительное снижение частоты сокращений матки во время ЭТ, когда вводился вагинальный П и достигался покой матки.

Другое исследование (18) показало, что в 8,7% случаев, когда, по имеющимся данным, проводилась рутинная пересадка, эмбрионы находились в шейке матки или на расширителе, вероятно, из-за механического удаления некоторых эмбрионов из полости матки.

Введение гипноза предназначено для расслабления и успокоения матки во время ЭТ, что, вероятно, приводит к уменьшению перемещения эмбриона из полости матки. В проспективном рандомизированном исследовании (6) сравнивались традиционные стратегии снижения стресса (эмоциональная поддержка) и гипноз в качестве дополнительной терапии с применением седативных средств при хирургическом вмешательстве с использованием местной анестезии. Исследователи выявили значительно уменьшенное увеличение частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления, а также снижение частоты дыхания и диастолического артериального давления у пациентов, находящихся под гипнозом, по сравнению с контрольной группой.

Наше исследование показало, что клинический PR в группе, получавшей гипноз, составил 53,1%, что значительно выше по сравнению с 30,2% в контрольной группе и 32,1% в нашей общей программе ЭКО за тот же 3-летний период.

Были получены данные, свидетельствующие о том, что гипноз может снижать иммунологическую дисрегуляцию, связанную с острыми стрессовыми факторами. Вуд и др. (19) описали различную экспрессию цитокинов Т-клеточными субпопуляциями и системой гипоталамус-гипофиз-надпочечники, связанную с индукцией гипноза. Кроме того, абсолютное количество и процентное содержание CD3(+), CD4(+) и CD3(+), CD8(+) Т−лимфоцитов, CD3(-), CD56(+) естественных клеток-киллеров и цитотоксическая активность естественных клеток-киллеров коррелировали с ощущаемым стрессом (20). Некоторые из этих эффектов были смягчены гипнозом.

С другой стороны, факторы роста и цитокины были связаны с передачей сигналов между бластоцистой и маткой, выработкой простагландинов эндометрием, инвазией эндометрия, пролиферацией и дифференцировкой, проницаемостью сосудов и ремоделированием. Тем не менее, некоторые иммунологические факторы были связаны с подавлением иммунитета и предотвращением распознавания и отторжения эмбрионального полуаллографа (21). Таким образом, пациенткам, находящимся под гипнозом, следует учитывать улучшение взаимодействия между бластоцистой и эндометрием.

Методологическая задача при проведении этого исследования "случай-контроль" состояла в том, чтобы обеспечить оптимальное соответствие между гипнозом и контрольными случаями. Все параметры в исследовании были проанализированы для оценки их влияния на зачатие. Продолжительность бесплодия не была одним из критериев соответствия между группами, получавшими гипноз, и контрольной группой, и было установлено, что у пациенток контрольной группы она была значительно больше. Этот параметр, наряду с другими факторами (таблица 4), которые продемонстрировали значительное влияние на наступление беременности, был подвергнут логистическому регрессионному анализу; было обнаружено, что гипноз во время ЭТ (с поправкой на другие мешающие факторы) является наиболее значимым фактором, определяющим более высокую частоту наступления беременности и имплантации.
В совокупности, основываясь на наших данных, мы считаем, что значительное увеличение числа случаев беременности и имплантации у пациенток в группе гипноза является результатом этого нового подхода. Мы можем предположить, что гипноз снимает ощущение стресса и, таким образом, снижает активность матки и улучшает взаимодействие между эмбрионом и маткой, одновременно повышая шансы на имплантацию эмбриона. Основываясь на наших результатах, проспективные и рандомизированные исследования могут быть полезны для подтверждения наших выводов.