Влияние дисбаланса тестостерона на депрессию и женское здоровье

Женщины чаще страдают от депрессии, чем мужчины, что указывает на то, что гормоны могут быть вовлечены в этиологию этого заболевания. Как низкий, так и высокий уровень тестостерона (Т) связаны с депрессией и хорошим самочувствием у женщин, уровень Т в плазме крови параболически коррелирует с депрессией: примерно при 0,4-0,6 нг/мл свободного Т в плазме крови выявляется минимальная депрессия. Более низкие уровни андрогенов связаны с депрессией, остеопорозом, снижением либидо, диспареунией и увеличением общей жировой массы тела. Уровень андрогенов у женщин постоянно снижается примерно на 50% до наступления менопаузы по сравнению с 20-летними женщинами. Уровень андрогенов снижается даже на 70% в течение 24 часов, когда женщины подвергаются хирургическому удалению яичников. Обычные оральные контрацептивы или ЗГТ вызывают снижение уровня андрогенов из-за более высокого уровня ГСПГ. Существуют гиперандрогенные состояния, такие как гирсутизм, угревая сыпь и синдром поликистозных яичников. Социальные исследования показывают, что высокий уровень андрогенов вызывает агрессивное поведение у мужчин и женщин и, как следствие, может вызывать депрессию. Более высокие уровни андрогенов более выражены в молодом возрасте, а также до и после родов, и могут быть причиной “детской хандры”. Было обнаружено, что депрессия у девочек в пубертатном периоде лучше всего коррелирует с повышением уровня Т, в отличие от распространенного мнения о том, что “факторы окружающей среды” в период взросления могут быть ответственны за эмоциональные “подъемы и спады”. Заместительная терапия может быть полезна женщинам в перименопаузе, страдающим ожирением тазобедренного сустава, также называемым гиноидным ожирением. Абдоминальное ожирение у мужчин и женщин связано с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца.

Заместительная терапия тестостероном у женщин с гипоандрогенией в постменопаузе может не только защитить от ожирения, но и снизить риск развития этих заболеваний. Антиандрогенные прогестины могут быть полезны женщинам, страдающим гиперандрогенией в пери- и постменопаузе. Абсолютно необходимы индивидуальные схемы дозирования, позволяющие сбалансировать побочные и полезные эффекты. Существует значительная индивидуальная вариабельность значений Т в плазме крови, что затрудняет их использование в диагностических целях. Поэтому была разработана “схема классификации гормонов по четырем уровням”, определяющая, когда уровни эстрадиола (Е) и Т выходят из равновесия. (1) Низкий уровень E–низкий уровень T коррелирует с остеопорозом, депрессией и ожирением; (2) высокий уровень E–низкий уровень T связан с ожирением, снижением либидо; (3) высокий уровень T–низкий уровень E связан с агрессией, депрессией, повышенным либидо и злоупотреблением психоактивными веществами; (4) высокий уровень E–высокий уровень Т связан с риском развития диабета II типа, рака молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваний. Системы доставки тестостерона необходимы для того, чтобы можно было сбалансировать положительные и отрицательные эффекты. Любая женщина, у которой диагностирован остеопороз, должна быть опрошена на предмет наличия симптомов депрессии.

Вступление

Нарушения настроения, включая депрессию, приведут к эпидемии заболеваний в 21 веке в западном мире (рис. 1). Рост депрессии у лиц старше 65 лет, по-видимому, вызывает особую озабоченность [1]. Национальный институт здравоохранения просит провести десятилетнее исследование, направленное на уменьшение проблем с психическим здоровьем, особенно у женщин в постменопаузе, поскольку они в два раза чаще, чем мужчины, страдают от депрессии и нарушений настроения [1]. Гендерные исследования могут свидетельствовать о том, что разная рабочая нагрузка создает различия в способах преодоления депрессии, однако, как будет показано ниже, депрессия у женщин имеет не только социальные причины, но и может иметь биологическую составляющую. Это может быть расценено как преждевременное старение и, следовательно, сопровождаться другими заболеваниями, которые обычно наблюдаются в процессе старения.

Лечение женщин, страдающих депрессией, является неудовлетворенной медицинской потребностью [1], [2] поскольку во время перехода к менопаузе 50-70% женщин испытывают всевозможные соматические и эмоциональные симптомы [2], [3], [4], [5], [6]. В Германии популяционный анализ показал, что такие симптомы, как депрессивное настроение, грусть и плаксивость, у женщин увеличились с 20% в возрасте 18-29 лет до 48% в возрасте 50-59 лет и остаются на этом уровне после 60 лет [2]. У мужчин по сравнению с женщинами примерно половина процентов во всех возрастных группах сообщают о симптомах депрессии и плаксивости, но интересно, что мужчины старше 60 лет, похоже, страдают от депрессии не меньше женщин, поскольку в этой возрастной группе их доля резко возросла до 45%.

Преимущества традиционной заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин, получающих эстрогены или эстрогены плюс прогестины, хорошо задокументированы [3], [4], [5], [6]. В то время как вазомоторные симптомы (приливы крови) и урогенитальные симптомы (сухость влагалища) широко признаны прямым следствием снижения выработки эстрогена во время перехода к менопаузе, существует много споров относительно когнитивных, вегетативных и эмоциональных симптомов климактерического периода [7], [8]. В то время как экзогенные эстрогены успешно снимают вазомоторные симптомы, снижают частоту сердечных приступов у женщин и снижают риск развития остеопороза, эстрогены не столь эффективны в улучшении настроения и эмоционального состояния [8]. Кроме того, серьезную озабоченность вызывает обычное увеличение веса в этой возрастной группе [8]. Несмотря на то, что за последние полвека было достигнуто многое, существуют серьезные заболевания, которые плохо поддаются лечению, такие как когнитивные, вегетативные и эмоциональные проблемы, включая глубокую депрессию, дистимию, снижение либидо, увеличение веса или состава тела, а также старение мочеполовой системы. Поэтому Маартенс и соавт. недавно подвергли критике современную ЗГТ [8], указав, что депрессия может быть основной и недооцененной проблемой.

Появляется все больше свидетельств того, что многие женщины в постменопаузе испытывают симптомы, которые могут быть вторичными по отношению к дефициту андрогенов [1], [10], [11], [12], [13], [14]. Хубер называет андрогены “забытыми женскими гормонами” [7], но использование андрогенов в качестве рутинного компонента ЗГТ было ограничено отчасти из-за неправильных представлений о соотношении риска и пользы, связанных с приемом андрогенов [15]. В более ранних исследованиях ЗГТ, включающая только андрогены, назначалась в высоких дозах, что приводило к маскулинизации [15]. Новые пероральные препараты содержат меньшие дозы андрогенов, что позволяет избежать передозировки [15], и поэтому в последние 10 лет замене андрогенов у женщин в пери- и постменопаузе уделяется все больше внимания [9], [16], [17], [18]. Только недавно было подчеркнуто, что пероральный прием эстрогенов вызывает снижение уровня активных андрогенов за счет увеличения концентрации ГСПГ [19].

Гиперандрогенные состояния у женщин связаны с синдромом поликистозных яичников (СПО), выпадением волос, акне, возможным повышением риска рака молочной железы, сахарным диабетом 2 типа и депрессией. Высокий уровень андрогенов делает женщин и мужчин агрессивными и может привести к антиобщественному поведению, которое может привести к депрессии.

Это противоречивое открытие о том, что депрессия у женщин может быть вызвана слишком низким или слишком высоким уровнем андрогенов, что вызывает такие вопросы, как:

1. имеют ли женщины с определенным уровнем тестостерона повышенный риск развития депрессии,
2. приводит ли замена тестостерона к уменьшению симптомов депрессии,
3. связаны ли другие заболевания с депрессией (как пред- или сопутствующие заболевания, такие как остеопороз) и с дисбалансом тестостерона4,
4. повлияет ли замена тестостерона на депрессию и другие заболевания и
5. какие системы доставки необходимы?

Фрагменты из раздела

Физиология тестостерона

Во время эмбрионального развития тестостерон у женщин участвует в дифференцировке головного мозга и половых органов [20]. После полового созревания около половины тестостерона вырабатывается в яичниках [20], и, в отличие от эстрогенов, этот синтез остается постоянным в течение 15 лет после менопаузы [20]. В периферических тканях большинство андрогенов метаболизируется из ДГЭА и андростендиона [23], [24], [28] и, следовательно, замена тестостерона может быть осуществлена с помощью ДГЭА или тестостерона.
Уровень тестостерона у женщин на протяжении всей жизни

Несмотря на значительную межиндивидуальную вариабельность уровня тестостерона у женщин, с возрастом можно обнаружить его снижение [32], [33]. За несколько лет до наступления менопаузы уровень циркулирующих андрогенов начинает снижаться в результате возрастного снижения секреции как яичников, так и надпочечников [9], а после наступления менопаузы уровень тестостерона снижается на 50% и составляет примерно 0,6 нмоль/л. Двусторонняя овариэктомия снижает уровень тестостерона на 70% до 0,3 нмоль/л [9]. Хотя в возрасте от 40 до 60 лет

Снижение уровня тестостерона в плазме крови после овариоэктомии

Гистерэктомия является распространенной хирургической процедурой, и в США ежегодно проводится 600 000 гистерэктомий, около половины из которых - с двусторонней овариэктомией [34]. Хотя выработка эстрогенов является одной из его основных функций, яичник также является источником андрогенов, и хирургическое удаление приводит к резкому снижению уровня эстрогена, прогестерона и тестостерона [34], [35]. Уровень тестостерона может снизиться примерно до 50% в течение 24-48 часов после операции [34], [35]. У женщин, перенесших удаление яичников, повышается уровень

тестостерона и развивается остеопороз.

Снижение уровня эстрогенов связано с потерей костной массы у мужчин и женщин, и было доказано, что замена эстрогенов у женщин уменьшает потерю костной массы [36], [37], [38]. Мужчины, страдающие мутациями в рецепторе эстрадиола или ароматазы, демонстрируют меньший рост в период полового созревания и дефицит костной массы [39], [40]. Остеопороз как следствие гипогонадизма у мужчин очень хорошо изучен [41]. Снижение уровня тестостерона в плазме крови является маркером остеопороза у женщин [42]. Связь эндогенного тестостерона с

Остеопорозом и депрессией

Недавно сообщалось об остеопорозе, о котором свидетельствует снижение МПКТ, у пожилых женщин, страдающих несколькими психическими расстройствами, включая шизофрению и глубокую депрессию [47]. Полученные данные свидетельствуют о том, что хронические стрессоры связаны со значительным повышением уровня IL-6, превышающим уровни, связанные с нормальным старением, но умеренные стрессоры могут быть не связаны со значительным повышением уровня IL-6 [48]. Хотя связь между остеопорозом и депрессией у женщин хорошо известна

Сексуальное поведение женщин и уровень тестостерона

В США примерно 40% женщин в возрасте от 18 до 59 лет сообщают об отсутствии интереса к сексу [49], [50]. Природа и детерминанты сексуального влечения у женщин изучены недостаточно. Несмотря на то, что уровень андрогенов у них ниже, чем у молодых женщин, пожилые женщины демонстрируют тот же уровень сексуального желания и возбуждения, что и молодые, однако частота половых актов и самооценка сексуального удовлетворения были значительно ниже, чем у молодых женщин [51].
Сексуальное желание у женщин коррелирует с

 Тестостерон и состав тела у мужчин и женщин

Ожирение представляет опасность для здоровья, и его эпидемический рост ложится огромным бременем на системы здравоохранения в западных обществах, поскольку оно связано с диабетом, дислипидемией и гипертонией [56], [57]. Мышечная масса тела снижается с возрастом в результате все более малоподвижного образа жизни [56]. Считается, что избыток жира, а не избыточный вес, связан с риском развития рака, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний [57], что уже было признано Vague в сороковых годах прошлого века, который описал

Тестостерон и когнитивные функции у пожилых женщин

Половые стероидные гормоны участвуют в когнитивных процессах мозга взрослого человека [66], но влияние тестостерона не очень ясно. Некоторые исследования показывают, что введение тестостерона людям, не страдающим слабоумием, связано с улучшением зрительно-пространственных функций и ухудшением вербальных навыков [19]. Исследования, в которых сравниваются когнитивные способности при различных состояниях с разным уровнем гормонов, таких как фазы менструального цикла, хирургическая менопауза и замена эстрогена

Уровень тестостерона у детей

Недавнее исследование, посвященное влиянию тестостерона на социальное поведение детей дошкольного возраста женского и мужского пола [68], выявило положительную взаимосвязь у мальчиков между уровнем тестостерона и проявлением и получением агрессии в контексте социального взаимодействия [68]. Таким образом, тестостерон может быть полезным биологическим маркером серьезной агрессии (и поведенческих паттернов, отражающих различные уровни общительности) у мальчиков дошкольного возраста [68]. Интересно отметить, что у детей дошкольного возраста депрессия

Депрессия и хорошее самочувствие в пожилом возрасте

Существует три типа депрессии [1]: большая однополярная депрессия, маниакально-депрессивное заболевание (также известное как биполярное расстройство) и дистимия (менее тяжелая форма депрессии). Женщины в США чаще (12%) страдают от депрессии, что примерно в два раза больше, чем у мужчин (7%). Вероятность развития маниакально-депрессивного расстройства у женщин и мужчин одинакова, но женщины чаще, чем мужчины, страдают от глубокой депрессии и дистимии. Однополярная тяжелая депрессия является основной причиной бремени болезней

Модель депрессии у женщин: депрессия у девочек

Недавние исследования, проведенные у девочек в возрасте 9-15 лет, опровергают теории, которые объясняют чрезмерную склонность женщин к депрессии во взрослом возрасте изменениями морфологии тела и их влиянием на социальные взаимодействия и самовосприятие [73]. Они предполагают, что причинно-следственные объяснения роста депрессии у женщин должны быть сосредоточены на факторах, связанных с изменениями уровней андрогенов и эстрогенов, а не на морфологических изменениях в период полового созревания (рис. 6) [73]. Гормоны, такие как тестостерон, могут быть ответственны за это

Тестостерон и депрессия у женщин

Была высказана гипотеза о связи между депрессией и уровнем тестостерона у женщин [91], [92], [93], [94], [95], [96], [97], [98], но сообщения противоречивы; низкий уровень тестостерона может вызывать депрессию у женщин, перенесших овариэктомию, высокий уровень тестостерона также может вызывать депрессию [97].
У женщин с эндометриозом, получающих агонисты ГнРГ, наблюдается значительное снижение уровня эстрадиола, тестостерона и прогестерона, а также резкое увеличение депрессии (примерно на 60%) [137]. Некоторые из этих

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА)

ДГЭА можно рассматривать как предшественник тестостерона [116]. В исследовании Rancho Bernardo было показано, что уровень ДГЭА в значительной степени и обратно пропорционально связан с подавленным настроением, независимо от возраста, физической активности и изменения веса [105]. Несколько исследователей оценивали эффективность адреналового андрогена DHEA при лечении дистимии среднего возраста [22], [105]. В одном исследовании у женщин наблюдался значительный эффект после 3 недель лечения, симптомы которого значительно улучшились

Ишемическая болезнь сердца

Возобновившийся интерес к кардиопротекторным эффектам эстрогенов привел к пересмотру эффектов андрогенов [106], [107]. Андрогены снижают уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов, но также снижают уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [107]. Андрогены воздействуют на стенки артерий, поддерживая механизмы, участвующие в расширении сосудов. По-видимому, андрогены сами по себе способствуют развитию атеросклероза, но при одновременном применении с эстрогенами оказывают противоположное действие

Прогестины

Уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), повышается, а уровень свободного тестостерона снижается при использовании контрацептивов и ЗГТ [114], [115]. ЭРТ снижает уровень ДГЭА-сульфата и тестостерона в сыворотке крови на 23 и 42% соответственно [19]. В то время как снижение уровня тестостерона, вероятно, связано с уменьшением стероидогенеза в яичниках, обусловленного ЛГ, снижение уровня ДГЭА также указывает на влияние эстрогенов на надпочечники [19]. Таким образом, ЭРТ может индуцировать относительный уровень андрогенов в крови.

Пероральный прием

Натуральный тестостерон легко метаболизируется в печени, и поэтому были синтезированы сложные эфиры тестостерона-17β, которые растворимы в масле для перорального приема мужчинами. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 2-6 ч после применения, поэтому мужчинам необходимо принимать 2-4 капсулы в день, а женщинам - 1-2 [27]. Недостатками систем пероральной доставки являются: (1) колебания уровня препарата в плазме крови в течение дня, (2) высокая частота приема препарата и (3) плохая предсказуемость индивидуальных особенностей.

Обсуждение

Стероидные гормоны, по-видимому, играют важную роль в поддержании настроения и поведении. Тот факт, что женщины страдают депрессией в два раза чаще, чем мужчины, позволяет предположить, что гормоны могут быть задействованы как в защите, так и в этиологии. Увеличение количества эстрогенов с возрастом свидетельствует о снижении выработки полезных гормонов [1], [2]. Эстрогены обладают мягким антидепрессивным действием, однако их влияние на самочувствие ограничено [136]. Пероральный прием эстрогенов сопряжен с риском снижения уровня тестостерона