Устойчивая ремиссия депрессивного поведения зависит от нейрогенеза гиппокампа

Нарушение нейрогенеза в гиппокампе было связано с проявлением симптомов, сходных с депрессией, и некоторые исследования показали, что нейрогенез является критическим фактором в нормализации поведения с помощью антидепрессантов (AD). Это исследование предоставляет убедительные доказательства того, что продолжающийся нейрогенез необходим для поддержания поведенческого гомеостаза и что его фармакологическая остановка ускоряет симптомы, обычно встречающиеся у пациентов с депрессией. Кроме того, показано, что включение новорожденных нейронов и астроцитов в ранее существовавшую нейронную сеть гиппокампа необходимо для спонтанного восстановления после неблагоприятных последствий стресса и для получения долгосрочных преимуществ от лечения БА.

Вступление

Глубокая депрессия является широко распространенным расстройством, которое ложится тяжелым бременем на общество. Хотя патофизиология этого заболевания все еще плохо изучена, все больше данных свидетельствует о том, что нарушение нейропластичности может быть ключевым механизмом, лежащим в его основе. Суррогатные маркеры нарушения нейропластичности, такие как снижение нейропролиферации и уменьшение разветвления дендритов в гиппокампе, были вовлечены в возникновение, прогрессирование и ремиссию депрессивных симптомов. Несколько антидепрессантов (ADS), протестированных на сегодняшний день, стимулируют нейрогенез в гиппокампе, но это неясно. относительно того, ответственны ли эти про-нейрогенные эффекты за их действия, улучшающие настроение, эмоциональные и когнитивные способности. Недавние исследования показывают, что реклама оказывает краткосрочный терапевтический эффект, вызывая перестройку дендритов и синапсов в лимбических областях мозга, регулирующих настроение, а не стимулируя нейрогенез как таковой; однако, учитывая продолжительное течение депрессии, споры о том, эффективна ли долгосрочная польза от рекламы, не утихают. Лечение БА является результатом изменения нейрогенеза в гиппокампе, а глиогенез остается открытым.

В этом исследовании мы исследовали, влияет ли и каким образом нейрогенный процесс, от рождения клеток до интеграции вновь рожденных клеток в существующую схему, на развитие депрессивных симптомов и их устранение. Астроглиогенез был включен в настоящий анализ в свете доказательств того, что астроактерии играют важную роль в предотвращении проявления депрессивного поведения у лабораторных животных. Была применена валидированная парадигма непредсказуемого хронического легкого стресса (uCMS), чтобы вызвать основные симптомы депрессивного поведения у крыс.; в течение последних 2 недель по протоколу uCMS животным вводили имипрамин или флуоксетин. Чтобы оценить роль нейрогенеза и глиогенеза гиппокампа в долгосрочных эффектах ADs, пролиферацию клеток искусственно блокировали путем одновременного применения метилазоксиметанола (MAM) с ADs. После 1 месяца восстановления после экспериментальных процедур были оценены поведенческие аспекты, которые обычно влияют на депрессию, и их корреляция с нейропластическими изменениями гиппокампа.

Материалы и методы

Животные и методы лечения

Крыс-самцов линии Вистар (200-250 г, возраст 2 месяца; Charles-River Laboratories, Барселона, Испания) содержали в стандартных лабораторных условиях (12-часовой цикл освещения: 12-часовой цикл затемнения, 22°C, относительная влажность 55%, свободный доступ к пище и воде). Группы крыс (n=10-12 на группу) были случайным образом распределены на следующие восемь экспериментальных групп: контроль без стресса + физиологический раствор или МАМ; стресс (uCMS)+ физиологический раствор или МАМ; uCMS+ флуоксетин или имипрамин отдельно или совместно с МАМ. Все процедуры были проведены в соответствии с Директивой ЕС 2010/63/EU и руководящими принципами NIH по уходу за животными и проведению экспериментов.

В течение 6 недель применяли утвержденный протокол uCMS, как описано ранее.8, 15 Внутрибрюшинно вводили флуоксетин (10 мг/кг−1 раз; Kemprotec, Мидлсборо, Великобритания) и имипрамин (10 мг/кг−1 раз; Sigma-Aldrich, Сент−Луис, Миссури, США) (1 мл/кг-1); MAM (7 мг/кг−1; Глобальное хранилище химических канцерогенов, Канзас-Сити, Миссури, США) вводили подкожно (0,45 мл/кг−1). Все препараты растворяли в диметилсульфоксиде (5%) и физиологическом растворе (0,9%) и вводили ежедневно в течение последних 2 недель по протоколу uCMS. Пилотные исследования показали, что MAM не оказывает отрицательного влияния на общие параметры здоровья, такие как двигательная активность (передвижение в открытом поле, скорость плавания в водном лабиринте) и качество шерсти. Здесь мы не обнаружили существенных изменений аппетита, вызванных MAM (дополнительный рисунок S1), в результаты плавания в водном лабиринте (дополнительный рисунок S2), а также в изменении веса (дополнительный рисунок S3). BrdU вводили внутрибрюшинно (50 мг/кг) в течение 5 дней после прекращения uCMS с целью оценки нейрогенеза с помощью иммуноцитохимии (см. ниже).

Затем животным давали восстановиться в течение 4 недель, а на 11-й и 12-й неделях, во время дневной световой фазы (09:00-18:00), проводили поведенческий анализ.

Анализ поведения

Тест на потребление сахарозы

Ангедонию оценивали еженедельно с помощью теста на потребление сахарозы на протяжении всего эксперимента. Исходные значения предпочтений сахарозы были установлены в течение 1-недельного периода привыкания, в течение которого животным давали две предварительно взвешенные бутылки с питьевой жидкостью, содержащие воду или 1% (м/в) сахарозы. Перед каждой регистрацией предпочтений в отношении сахарозы крыс лишали пищи и воды на 20 часов и подвергали воздействию тестируемых растворов для питья в течение 1 часа. Предпочтение сахарозы рассчитывали, как описано ранее.

Приподнятый плюс лабиринт

Поведение, похожее на тревогу, оценивалось с помощью теста с приподнятым плюсовым лабиринтом (EPM) в течение 5-минутного сеанса, как описано ранее. Процент времени, проведенного с открытыми руками, использовался в качестве показателя тревожного поведения, а количество попыток с закрытыми руками использовалось в качестве показателя двигательной активности).

Тест на подавление новизны при кормлении

Признаки, связанные с тревожностью, были дополнительно оценены с помощью парадигмы NSF. После 18-часового периода голодания животных помещали в манеж на открытом воздухе, как описано выше,8 где в центр помещали одну пищевую гранулу. После получения гранул животных по отдельности возвращали в их домашнюю клетку, где был доступен предварительно взвешенный корм, и давали им кормиться в течение 10 минут. Задержка кормления в вольере использовалась в качестве показателя тревожного поведения, в то время как потребление пищи в домашних клетках для животных служило показателем повышения аппетита. Между экспериментальными группами не наблюдалось различий в аппетите, которые могли бы привести к неправильной интерпретации результатов.

Тест на принудительное плавание

Приобретенную беспомощность оценивали с помощью теста на принудительное плавание. Анализы проводили через 24 часа после 5-минутного предварительного тестирования, помещая крыс в прозрачные цилиндры, наполненные водой (25°C; глубина 50 см), на 5 минут. Испытания записывались на видео, и время неподвижности, а также задержка до достижения неподвижности измерялись с помощью автоматизированной системы видеотрекинга (Viewpoint, Шампань-о-монд-д'Ор, Франция). Приобретенная беспомощность рассматривалась как увеличение времени неподвижности. Результаты были дополнены анализом латентности, связанной с неподвижностью, в качестве второго показателя приобретенной беспомощности

Когнитивная оценка

Когнитивные функции оценивались с помощью задания на пространственную рабочую память и задания на поведенческую гибкость, которые выполнялись в черном круглом резервуаре (диаметр 170 см), наполненном водой (23°C; глубина 31 см), помещенном в тускло освещенную комнату с внешними подсказками. Резервуар для воды был разделен воображаемыми линиями на четыре сектора, и в одном из них была установлена невидимая для грызунов черная платформа диаметром 12 см и высотой 30 см. Испытания снимались на видео с помощью системы видеонаблюдения (Viewpoint). Животных приучали к испытательной комнате в течение 2 дней, предшествовавших испытаниям, и держали в комнате в течение 1 часа каждый день. Эти тесты проводились следующим образом:

Задание на рабочую память

Задание на рабочую память было использовано для оценки когнитивной сферы, которая основана на взаимодействии функций гиппокампа и префронтальной коры. Цель этого задания, представляющего собой модификацию оригинального теста на запоминание пространственных ориентиров, состоит в том, чтобы оценить способность животных запоминать положение скрытой платформы и сохранять эту информацию в течение четырех последовательных испытаний. Спасательная платформа была установлена в одном из квадрантов и поддерживалась в одном и том же положении в течение четырех ежедневных испытаний. Испытание проводилось в течение четырех дней, и каждый день платформа перемещалась в новом квадранте по часовой стрелке. В каждом из ежедневных испытаний животных размещали в разных исходных точках (север, восток, запад и юг), и испытание считалось завершенным, когда они достигали платформы в течение 120 секунд. Если животные не могли найти платформу во время испытания, их подводили к платформе и позволяли оставаться на ней в течение 30 секунд. Для каждого испытания регистрировали время задержки побега.

Задание на гибкость поведения

После оценки рабочей памяти в течение 4 дней проводились тесты с использованием платформы в том же квадранте. На пятый день была проведена проверка поведенческой гибкости животных, функции, зависящей от префронтальной коры, путем размещения платформы в новом (противоположном) квадранте. Животные были протестированы в четырех испытаниях в соответствии с той же процедурой, которая была описана ранее. Помимо времени задержки побега, регистрировалось время, проведенное как в новом, так и в старом квадрантах. Был проведен анализ приобретенной памяти за предыдущие 4 дня, чтобы оценить, обладали ли различные группы животных одинаковой памятью на прежнее положение платформы.

Чтобы подтвердить, что наблюдаемые различия в задержке бегства не были обусловлены различиями в двигательной активности, мы измерили средние скорости плавания во время испытаний. Различий между группами по этому параметру обнаружено не было.

Процедуры иммуноокрашивания

Животным проводили глубокую анестезию пентобарбиталом натрия (20%; Eutasil, Sanofi) и транскардиальную перфузию холодным 4% параформальдегидом. Мозг извлекали и фиксировали в 4% параформальдегиде.

Криосекции коронарных сосудов (20 мкм) и срезы с вибратома (40 мкм) сначала окрашивали на BrdU (1:50; Dako, Glostrup, Дания), затем на DCX (для нейробластов, 1:500; Abcam, Кембридж, Великобритания), NeuN (для зрелых нейронов, 1:100; Chemicon, Темекула, Калифорния, США) или GFAP (для глии; 1:200; Dako). Наконец, все срезы окрашивали 4',6-диамидино-2-фенилиндолом (1 мкг мл−1). У каждого животного анализировали BrdU-позитивные клетки в субгранулярной зоне зубчатой извилины после двойного окрашивания нейрональными (DCX или NeuN) или глиальными (GFAP) маркерами, а подсчет клеток проводили с помощью конфокальной микроскопии (Olympus Fluoview™ FV1000, Гамбург, Германия). Пролиферацию гиппокампа в конце восстановительного периода оценивали с помощью окрашивания Ki67 (1:200; Leica Microsystems, Вецлар, Германия). Оценка плотности клеток в зубчатой извилине была получена путем сопоставления значений количества клеток с соответствующими участками зубчатой извилины, определенными с помощью оптического микроскопа Olympus BX51 и программного обеспечения Newcast (Visiopharm, Хорсхольм, Дания).

Трехмерный морфологический анализ

Для оценки трехмерной морфологии дендритов охарактеризованных нейронов гиппокампа мы разработали новую методику, которая сочетает в себе пропитку по Гольджи-Коксу с иммунофлуоресцентным окрашиванием. Вкратце, мозги погружали в раствор Гольджи-Кокса на 21 день, а затем переносили в 30%-ный раствор сахарозы и разрезали на вибратоме. Срезы коронки (толщиной 200 мкм) собирали в 6%-ном растворе сахарозы и высушивали на предметных стеклах микроскопа, покрытых желатином. Затем их подщелачивали 18,7%-ным раствором аммиака, разработанным в Dektol (Kodak, Рочестер, Нью-Йорк, США), фиксировали в Kodak Rapid Fix, обезвоживали и очищали ксилолом. Затем была применена адаптированная оптимизированная процедура иммуноокрашивания BrdU для идентификации новорожденных нейронов. Таким образом, разветвление дендритов, количество и форма шипиков были проанализированы специально для новорожденных BrdU+ клеток и сравнены с нейронами, не являющимися BrdU+. Подробный метод был подробно описан в другом месте.

Статистический анализ

Статистический анализ был проведен с использованием программного обеспечения SPSS (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США). После подтверждения однородности данные были подвергнуты соответствующим статистическим тестам. Для анализа эффективности выполнения задач когнитивного обучения использовался дисперсионный анализ повторных измерений. Для оценки остальных поведенческих и молекулярных результатов был использован односторонний дисперсионный анализ. Значения F и P, полученные в результате анализа различий между группами, указаны в тексте надлежащим образом. Различия между группами были определены с помощью специального теста множественного сравнения Бонферрони, и соответствующие значения P указаны на рисунках. При необходимости для оценки различий между двумя группами использовался t-критерий. Статистическая значимость принималась при P<0,05.

Результаты

Блокада пролиферации гиппокампа вызывает депрессивную симптоматику у наивных крыс

Сначала мы проанализировали долгосрочные поведенческие эффекты фармакологического подавления нейро- и глиогенеза у наивных животных (животных без стресса) через 4 недели после прекращения лечения МАМ. Введение MAM наивным крысам значительно снижало выработку нейронов (BrdU+/NeuN+ клетки, t8=6,024; P=0,0003) и астроцитов (BrdU+/GFAP+ клетки, t8=2,889; P=0,020) (рисунки 1а и б) и вызывало стойкий дефицит пролиферации гиппокампа (Ki-67+ клетки, t8=8,229; P<0,0001) (рисунок 1с). Поскольку все нейроны созрели через 4 недели после инъекции BrdU, мы не обнаружили клеток DCX+/BrdU+. Лечение антимитотическим препаратом МАМ привело к увеличению двух суррогатных показателей депрессивного поведения (снижение предпочтения сахарозы, что является отражением ангедонического состояния, t18=1,941; P=0,034, рисунок 1d; увеличение неподвижности в FST, t18=3,889; P=0,001, рисунок 1e). Прием МАМ также выявил признаки повышенной тревожности, которые были измерены в EPM (t18=4,069; P=0,0007, рисунок 1f) и в NSF (t18=4,324; P=0,0004, рисунок 1g и дополнительный рисунок S1), что является интересным открытием в свете того факта, что значительная часть людей, страдающих от люди, находящиеся в депрессии, проявляют повышенную тревожность. Кроме того, лечение МАМ было связано с нарушением пространственной рабочей памяти (F1,22=5,726; P=0,026, рисунок 1h и дополнительный рисунок S2) и гибкостью поведения (t18=4,158; P=0,0006, рисунок 1i). Интересно, что новые нейроны (BrdU+ нейроны), которым удалось избежать митотической блокады, имели заметно уменьшенную плотность корешков (t28=6,412; P<0,0001, рис. 1j) и измененную морфологию корешков (дополнительный рисунок S7) по сравнению с нейронами, которые созрели до экспериментальных манипуляций..

Нейрогенез и глиогенез в гиппокампе имеют основополагающее значение для устойчивого спонтанного и фармакологического излечения от депрессивного поведения

Затем была изучена важность активного нейрогенеза в развитии депрессивноподобного поведения у животных, подвергшихся воздействию uCMS, проверенной модели депрессии на животных. В то время как в большинстве исследований сообщается только о немедленном, возможно, временном восстановлении после стресса, в данном случае мы оценили "длительное восстановление", оценив проявление депрессивного поведения через 4 недели после прекращения стресса (рис. 2а). В этих экспериментах МАМ вводили в течение последних 2 недель лечения БА, что позволило изучить, необходим ли непрерывный нейрогенез для долгосрочного - спонтанного и связанного с лечением БА — восстановления после вызванного стрессом депрессивного поведения. Как и при MAM, стресс ослаблял нейрогенез и глиогенез гиппокампа (F6,28=17,35, P<0,0001, P<0,001 для нейронов; F6,28=6,079, P=0,0004, P<0,01 для глии; рисунки 3a-d) и выявлял признаки ангедонии у пациентов с Обратимым образом. Однако действия AD происходили независимо от продолжающейся нейропролиферации (рисунки 2b и c). Животные, подвергшиеся воздействию uCMS, показали лишь частичное спонтанное выздоровление, измеренное с помощью теста на потребление сахарозы, но такое восстановление поведения отсутствовало у животных, подвергшихся воздействию uCMS и MAM (F6,63=4,005; P=0,0019, post-hoc P<0,001). У последних животных наблюдались значительно сниженные уровни нейрогенеза (F6,28=26,80; P<0,0001, posthoc P<0,001) и пролиферации (F6,28=26,80; P<0,0001, posthoc P<0,001).; На срок до 4 недель после прекращения лечения uCMS и MAM. Поразительно, что восстановление после лечения AD было нечувствительным к остановке нейрогенеза. При проведении теста на принудительное плавание (тест, который измеряет преодоление приобретенной беспомощности в течение 24 часов после лечения AD 21) крысы продемонстрировали спонтанное и фармакологически индуцированное восстановление после воздействия uCMS, независимо от продолжающегося нейрогенеза.

Признаки тревожности часто являются частью симптоматического профиля пациентов с депрессией и моделей депрессии на животных. Было обнаружено, что абляция нейрогенеза гиппокампа предотвращает спонтанное восстановление исходных эмоциональных состояний у животных, ранее подвергавшихся воздействию uCMS; это было очевидно в двух тестах поведения, похожего на тревогу, EPM (F6–63=4,122; P=0,0015, постфактум P<0,01, рисунок 2e) и NSF (F6–63=8,932; P<0,0001, постфактум P<0,001. Как имипрамин, так и флуоксетин нормализовали фенотип тревожности, вызванный uCMS, но в то время как терапевтические эффекты флуоксетина были снижены при применении MAM (t18=1,739; P=0,0495 в EPM, рис. 2e; и t18=1,893; P=0,0373 в NSF), терапевтические эффекты имипрамина не были улучшены. (P>0,05 в обоих тестах).

Пациенты, страдающие депрессией, часто жалуются на когнитивные нарушения. Известно, что стресс нарушает регуляцию ряда когнитивных функций, которые зависят от структурной целостности гиппокампа, префронтальной коры и взаимных связей между этими двумя областями. Здесь мы показываем, что остановка нейрогенеза предотвращает спонтанное улучшение пространственной поведенческой гибкости (F6–63=2,309, P<0,0445, постфактум P<0,05, рисунок 2g) и пространственной рабочей памяти (F2–33=3,768, P=0,034, постфактум P<0,05, рисунок 2h) на срок до 4 недель после прекращения применения парадигмы uCMS. Нарушения, вызванные uCMS, были устранены как имипрамином, так и флуоксетином (post-hoc P<0,05 в обоих тестах; рисунки 2g и i), но, что интересно, в то время как флуоксетин не восстанавливал рабочую память при одновременном применении с MAM, эффективность имипрамина в улучшении когнитивных функций не зависела от активного нейрогенеза (F3-31=3,081, P=0,041 при случайном P<0,05, рисунок 2j). Лечение имипрамином вызывало выраженный проглиогенный эффект (F6-28=6,079; P=0,0004, постфактум P<0,01, рис. 3b), по сравнению с флуоксетином, который был более эффективен в стимулировании дифференцировки новорожденных клеток в нейроны, а не в астроглию (F6-28=17,35, P<0,0001, постфактум P<0,001). Таким образом, блокада нейрогенеза с помощью MAM не влияла на способность имипрамина улучшать рабочую память (post-hoc P>0,05).

uCMS вызывает устойчивые нейроморфологические изменения в новорожденных нейронах гиппокампа

Настроение, тревожность и когнитивные способности регулируются динамическими изменениями в синаптической и зубочелюстной структуре и функциях.8, 25, 26 Настоящее исследование показывает, что нейроморфологические изменения, которые мы ранее наблюдали сразу после воздействия uCMS, полностью исчезают после 4-недельного периода восстановления (рис. 4а). Фактически, не было обнаружено различий в морфологии дендритов и плотности корешков зрелых нейронов зубчатой извилины между контрольной группой и животными, ранее подвергавшимися uCMS (рис. 4а). Однако, используя новый иммунологический метод Гольджи для различения новорожденных и ранее существовавших нейронов19, мы обнаружили, что uCMS не влияет ни на расширение дендритов (рис. 4b и c), ни на общую плотность корешков (рис. 4d) в новорожденных нейронах; скорее, наш анализ показал, что новые клетки образуются во время спонтанного и индуцированного AD у пациентов, перенесших UCM, наблюдается необычно большая плотность тонких шипиков (F4–70=5,103, P=0,0011, P<0,05 после операции; рисунки 4e и f). Поскольку тонкие шипы являются общей чертой при снижении когнитивных функций, 27, 28 эти данные указывают на то, что uCMS оставляет стойкие морфологические и поведенческие шрамы. Интересно, что лечение MAM имитировало устойчивые изменения шипиков в нейронах BrdU+, вызванные воздействием uCMS, которые были отменены при совместном применении ADs.

Обсуждение

В целом, представленные результаты показывают, что соответствующее включение новорожденных клеток гиппокампа в уже существующие нейронные сети имеет важное значение для спонтанного восстановления после эмоциональных и когнитивных нарушений, связанных с депрессией, у крыс; более того, эти процессы важны для долгосрочного поддержания поведенческого гомеостаза, достигаемого с помощью ADs.

Действительно, остановка пролиферации клеток гиппокампа с помощью MAM у необработанных животных приводила к снижению нейрогенеза и глиогенеза на 70%, аналогично антипролиферативным эффектам, вызванным воздействием uCMS, которые были причинно связаны с длительными эмоциональными и когнитивными нарушениями. Примечательно, что лечение МАМ у наивных животных вызывало поведенческие нарушения, напоминающие те, которые проявляются после хронического воздействия стресса. В связи с этим важно отметить, что такие эмоциональные и когнитивные нарушения появились только через 4 недели после прекращения лечения МАМ и не проявлялись вскоре после абляции нейрогенеза, как мы показали ранее.8 Учитывая позднее проявление этих поведенческих нарушений, можно сделать вывод, что непрерывная пролиферация и полная интеграция в систему новых нейронов и глиальных клеток, процесс, который у грызунов занимает 4-6 недель, необходим для поддержания эмоционального и когнитивного гомеостаза.

В соответствии с идеей о том, что непрерывная пролиферация клеток гиппокампа имеет отношение к спектру депрессивных симптомов, данное наблюдение показывает, что способность ADs устранять эмоциональные и когнитивные нарушения зависит от их способности восстанавливать нейро- и глиогенез гиппокампа. Интересным открытием является то, что различные классы ADS оказывают различное влияние на судьбу новорожденных клеток, что отражается в различных поведенческих эффектах. Как показывают данные, ингибиторы обратного захвата норадреналина (имипрамин) могут уменьшать тревожность и когнитивные нарушения, вызванные стрессом, независимо от продолжающегося нейрогенеза, в то время как анксиолитическая и прокогнитивная эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетина) требует непрерывных нейрогенных процессов.

Эти результаты согласуются с более ранними доказательствами существенной роли нейрогенеза в регуляции тревожного поведения8, и когнитивных функций, хотя ранее не сообщалось о явном вкладе серотонинергических и норадренергических путей в эту регуляцию. В свете последних данных, свидетельствующих о том, что астроцитарная дисфункция и глиальная патология играют важную роль в регуляции эмоционального и когнитивного поведения, 12, 32, 33 наше наблюдение о том, что лечение имипрамином способствует образованию и дифференцировке новых клеток гиппокампа в астроциты, может объяснить его сильную способность противодействовать лечению МАМ; это согласуется с нашими наблюдениями. дело в том, что норадреналин, в отличие от серотонина, может непосредственно активировать резидентный пул клеток-предшественников и стимулировать нейрогенные, а также глиогенные процессы.

Кроме того, настоящие результаты показывают, что восстановление синаптических связей в сетях гиппокампа является вероятной предпосылкой для спонтанного и фармакологического восстановления нормальных эмоциональных и когнитивных состояний. Исследования, демонстрирующие быстрое поведенческое действие кетамина, антагониста NMDA-рецепторов, подтверждают эту точку зрения.35 Однако мы также впервые выявили наличие стойких изменений в морфологии позвоночника у нейронов, которые избежали остановки гиппокампа, вызванной стрессом или МАМ, что может иметь значение для будущих воздействий стрессовых состояний. В целом, наши результаты свидетельствуют о том, что более медленные нейропластические изменения, включающие нейрогенез и сложное динамическое ремоделирование нервно-глиальных сетей, по-видимому, играют важную роль в определении степени излечения от депрессивных симптомов и возможного рецидива их.

Таким образом, эта работа предполагает, что цитогенные изменения имеют значение, но не могут объяснить полное поведенческое фенотипическое восстановление после ремиссии депрессивного поведения, поскольку некоторые поведенческие изменения не коррелируют с изменениями в нейро- и глиогенезе. Таким образом, наиболее вероятно, что включение вновь рожденных клеток в ранее существовавшие схемы в сочетании с дополнительными нейропластическими и нейроэндокринными изменениями влияет на кортико-лимбические схемы, участвующие в ремиссии депрессивной симптоматики.