Циркадные ритмы дают представление о механизмах наступления сна

Процессы терморегуляции уже давно вовлечены в процесс засыпания человека. Метаанализ исследований, проведенных в контролируемых условиях постоянного рутинного режима с последующим ночным сном, показал, что потеря тепла, косвенно измеряемая по градиенту температуры кожи в дистальных и проксимальных отделах, является лучшим показателем задержки наступления сна (по сравнению с внутренней температурой тела или скоростью ее изменения, частотой сердечных сокращений, выработка мелатонина и субъективные оценки сонливости). Когнитивный сигнал “отбой” вызвал расслабление с последующим перераспределением тепла от центра к периферии (о чем свидетельствует резкое повышение температуры кожи и быстрое снижение частоты сердечных сокращений). Эти изменения в терморегуляции происходили до наступления сна: сам сон оказывал незначительное дополнительное воздействие. Таким образом, когда контролируются сбивающие с толку, длительные маскирующие эффекты лежания, циркадная терморегуляция инициирует сон, но, по-видимому, не играет важной роли в его поддержании.

Главное

Исследования сна человека (в основном) проводятся ночью. Тем не менее, сон является неотъемлемой частью 24-часового дня, и его время, продолжительность и внутренняя структура в значительной степени определяются циркадным кардиостимулятором. Таким образом, чтобы исследовать механизмы, вызывающие сонливость и склонность ко сну, измерения необходимо начинать задолго до захода солнца. Наш хронобиологический подход к физиологии, лежащей в основе наступления сна, фокусируется на роли мелатонина и терморегуляции.

Как у видов, ведущих ночной, так и дневной образ жизни, циркадный пик секреции мелатонина приходится на ночь (обзор см. в: Arendt 1995). Напротив, все виды, независимо от временной ниши, спят в период циркадного снижения температуры тела (КПТ). У крыс введение мелатонина усиливает вызванное норадреналином сужение сосудов хвоста (Viswanathan et al., 1990); у людей мелатонин вызывает расширение сосудов в пальцах рук и ног (Kräuchi et al. 1998), предполагая, что передача ночного сигнала мелатонина связана с противоположными физиологическими последствиями, соответствующими поведенческой нише. Чтобы дополнительно охарактеризовать функциональные взаимосвязи, предшествующие наступлению сна, мы проанализировали данные серии экспериментов, направленных на изменение фазы циркадианной системы с использованием различных предполагаемых факторов времени, используя идентичную методологию протокола постоянной рутины (CR), позволяющую объединить данные.

ТЕРМОРЕГУЛЯЦИЯ “ЯДРА” И “ОБОЛОЧКИ”

Почти пятьдесят лет назад Ашофф подробно сформулировал двухкомпонентную концепцию терморегуляции, состоящую из “ядра” и “оболочки” (Aschoff, 1956). Температура ядра гомеостатически регулируется при температуре около 37°C. Однако оболочка таковой не является; она в значительной степени зависит от температуры окружающей среды и может считаться пойкилотермной, как у ящерицы. В жаркой среде оболочка маленькая, в холодной она большая и, таким образом, действует как буфер, защищающий ядро от опасного охлаждения. В норме потеря тепла регулируется сердечно-сосудистой системой: сердечным выбросом, а также тем, сужены или расширены кровеносные сосуды. Панцирь состоит из двух частей: дистальных участков кожи, например, кистей и стоп, и проксимальных участков кожи, например, туловища. Тепло тела передается от сердцевины панциря к коже главным образом за счет конвективного кровотока. Специализированная система терморегуляции анатомически локализована только в дистальных отделах кожи: артериовенозных анастомозах (АВА). Они действуют как шунт для быстрого притока крови от артериол непосредственно к кожному венозному сплетению, обеспечивая быстрый теплообмен: когда АВА открыты, это примерно в 10 000 раз быстрее, чем капиллярный кровоток (Hales, 1985). Потеря тепла происходит в основном через кожу по этому механизму в нормальных условиях (усиливается в более экстремальных условиях, таких как потоотделение).

Хорошо известно, что заданное значение системы терморегуляции не является постоянным в течение дня; оно подвергается характерной циркадной модуляции, управляемой циркадным кардиостимулятором в супрахиазматических ядрах (Kittrell, 1991). Учитывая эту временную программу, как она преобразуется в определенную температуру в определенное время суток? CBT является результатом баланса между выработкой и потерей тепла. Ашоффу удалось показать, что КПТ снижается, когда потери тепла превышают его выработку вечером (в начале периода сна), и наоборот, утром (Ашофф и Хейзе, 1972). Мы могли бы подтвердить это открытие в условиях пониженной маскировки, предусмотренных протоколом CR (непрерывное бодрствование в течение 34 часов; Kräuchi et al., 1998). ТОС продемонстрировала хорошо известный эндогенный циркадный ритм, достигающий пика во второй половине дня и спада во второй половине ночи. Проксимальные участки кожи, где капиллярный кровоток был очень медленным, следовали ритму ТОС. Температура кожи в дистальном отделе тела изменялась во времени в обратном направлении, что, по-видимому, регулировалось открытием дыхательных путей, чтобы инициировать потерю тепла в ночное время. Во второй половине дня наблюдалось дополнительное небольшое повышение температуры. Аналогичная картина была обнаружена и для дистально-проксимального кожного градиента (DPG). DPG обеспечивает довольно избирательный показатель терморегуляции кожного кровотока через AVAs (и, как следствие, потери тепла), одновременно корректируя (т.е. уменьшая) изменения капиллярного кровотока, представленные изменениями температуры кожи в проксимальных областях (Rubinstein and Sessler, 1990). Теплопродукция (непрямая калориметрия) была низкой в течение ночи и очень быстро возрастала утром до максимума (Kräuchi et al., 1998). По-видимому, она имела бимодальный ритм, со вторым, меньшим спадом во второй половине дня. Мелатонин во времени соответствует ритму, обратному ритму ТОС. Таким образом, эндогенный циркадный ритм ТОС является результатом баланса между выработкой и потерей тепла. Следующий вопрос заключается в том, какой из этих процессов терморегуляции связан с повышенной сонливостью и склонностью ко сну.

ТЕРМОРЕГУЛЯЦИЯ И СОНЛИВОСТЬ

Сон обычно начинается на нисходящем участке кривой КПТ вечером (Czeisler et al., 1980; Zulley et al., 1981). Наиболее вероятно, что это произойдет, когда КПТ снижается максимальными темпами (Campbell and Broughton, 1994). Гипотермия, вызванная приемом мелатонина или бензодиазепинов, связана с повышенной субъективной сонливостью и снижением латентности наступления сна (Gilbert et al., 1999; Kräuchi et al., 1998). Однако простое сравнение трех небольших дневных исследований CR может связать сонливость с расширением сосудов дистальных отделов кожи, а не со снижением CBT как таковым. После изменения позы из вертикального положения в положение лежа на спине, КПТ снизилась, а температура кожи стоп повысилась вместе с сонливостью (Kräuchi et al., 1998). Во время ортостатической нагрузки наблюдалось обратное (Kräuchi et al., 1998). Напротив, при употреблении льда (рис. 1), хотя КПТ также резко снижалась, это не вызывало сонливости, скорее, повышалась бдительность, а также снижалась температура кожи в дистальных отделах, а также DPG, то есть сужение сосудов (Kräuchi et al., 1999b). Таким образом, снижение КПТ является следствием потери тепла, а не основной причиной возникновения сонливости.

Чтобы выявить наилучший показатель задержки наступления сна (SOL) среди различных переменных (температура кожи, КПТ или скорость ее изменения, частота сердечных сокращений, выработка мелатонина и субъективные оценки сонливости), обратный пошаговый регрессионный анализ выявил наибольшую корреляцию SOL с DPG в течение 1,5-часового периода перед включением света. все остальные потенциальные предикторные переменные не были включены в регрессионную модель (Kräuchi et al., 1999a, 2000). Таким образом, в наших контролируемых экспериментальных условиях это приводит к увеличению дистальной вазодилатации и, следовательно, к потере тепла, что сопровождается возникновением сонливости и, в свою очередь, сокращением времени наступления сна.

СНИЖАЕТ ЛИ СОН ТЕМПЕРАТУРУ?

Информация о более тонком эффекте “выключения света” – когнитивном сигнале для расслабления и засыпания - также была получена из этого протокола CR. Большой набор данных и контролируемые условия CR задолго до начала сна без каких-либо изменений осанки позволили провести детальный анализ того, предсказуемо ли изменилась какая-либо из вышеперечисленных переменных терморегуляции до или после начала сна. Даже несмотря на то, что изменение температуры кожи в проксимальных и дистальных отделах во время бодрствования противоположно и остается таким на протяжении 34 часов недосыпания (Kräuchi et al. 1998), это может происходить по сходным схемам, когда и капилляры, и АВА одинаково сужены или расширены (Kräuchi et al., 2000). Такая схема возникает уже после отбоя, даже перед началом сна. Что происходит с этими функциями терморегуляции вечером и ночью, показано на рисунке 2.

При выключении света и, следовательно, при неявном “разрешении” на сон температура кожи как в проксимальных, так и в дистальных отделах тела немедленно повышается, частота сердечных сокращений резко снижается, а КПТ медленно снижается. Эти явления отражают сдвиг в перераспределении тепла от центра к периферии при полном расслаблении. Однако при бодрствовании в КР, даже в положении лежа, сохраняется небольшое сужение сосудов. Эти различия могут объяснить, почему КПТ ночью достигает более низкого минимума во время сна, чем эндогенный циркадный ритм при бодрствовании.

В течение многих лет было признано, что расслабление приводит к значительному снижению активности кожных симпатических нервов и, в свою очередь, к усилению периферического кровотока (Бейкер и др., 1976; Клейтман, 1987; Нолл и др., 1994; Веллути, 1997). Когда данные на левой панели соответствуют началу сна, а не выключению света, становится ясно, что изменения в терморегуляции уже произошли (Kräuchi et al., 2001). По-видимому, когда контролируются неблагоприятные долгосрочные последствия лежания, после наступления сна происходят лишь незначительные изменения в терморегуляции: все функционально важные механизмы уже приведены в действие для инициации, но не обязательно для поддержания сна.

ТЕРМОРЕГУЛЯЦИЯ И СОН: ЦИРКАДНЫЙ МЕХАНИЗМ

Было заявлено, что сон вызывает изменения в терморегуляции: наш анализ показывает, что эти предположения, возможно, следует пересмотреть. Для анализа динамики терморегуляционных процессов, ведущих к засыпанию, потребовались строгие условия постоянного рутинного режима за много часов до отбоя. Хотя КПТ во всем мире коррелирует с задержкой начала сна, это не является ключевым фактором. Лучшим предиктором короткой задержки начала сна является расширение сосудов в дистальных отделах кожи (Kräuchi et al., 1999a; Kräuchi et al., 2000). Инициация потери тепла через начало ночной секреции мелатонина может быть механизмом, лежащим в основе циркадной регуляции склонности ко сну (“открытие врат сна”, Цишински и Лави, 1994). Сон следует за сном, но не вызывает изменений в терморегуляции. Медленноволновой сон или медленноволновая активность выполняют незначительную терморегуляторную функцию, если таковая вообще имеется (Kräuchi et al., 2001).

В обычных условиях различные способы поведения (теплая ванна, горячее питье, лежание, выключение света, расслабление, секс) действуют как “позитивная маскировка” для подготовки организма ко сну: все они вызывают расширение сосудов. Их время обычно совпадает с циркадным снижением КПТ и появлением мелатонина, которые представляют собой выход циркадного кардиостимулятора (процесс “С” в двухпроцессной модели регуляции сна (Борбели, 1982)). Следовательно, как эти “полезные маскирующие эффекты”, так и циркадная регуляция основной температуры тела и мелатонина вызывают сходные изменения в терморегуляции, т.е. потеря тепла, которая может представлять собой физиологическую причину естественного повышения сонливости по ночам. Поскольку полное недосыпание во время постоянного рутинного режима также увеличивает сонливость, но без каких-либо существенных изменений в терморегуляции (Kräuchi et al., 1998), это позволяет предположить, что гомеостатически регулируемая сонливость и склонность ко сну (процесс “S” в двухпроцессной модели регуляции сна (Borbély, 1982)) отличается от гомеостатически регулируемой регуляции сна. выше сонливость, связанная с терморегуляцией.

Эти результаты имеют важное клиническое значение. Все, кто отдыхал на природе, знают, что трудно заснуть с замерзшими ногами. Действительно, холодные ноги и неспособность к расширению сосудов могут быть физиологической причиной некоторых нарушений сна, особенно у пожилых людей (Ancoli-Israel et al., 1986; Pache et al., 2001; Van Someren, 2000). В одном исследовании обе проблемы решались с помощью методов биологической обратной связи (Анколи-Израэль и др., 1986). Если дистальная вазодилатация действительно представляет собой физиологический “конечный общий путь”, то этот механизм может лежать в основе вызывающих сон эффектов горячей ванны и горячего пунша, фитотерапии, бензодиазепинов и других снотворных средств. Прямое воздействие таких снотворных средств также может привести к сбою в работе биологических часов.