Симптомы депрессии в среднем возрасте и риск развития деменции в пожилом возрасте

Различные эффекты при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции

Общие сведения Депрессия и деменция часто встречаются у пожилых людей и часто сочетаются друг с другом, но неясно, является ли депрессия этиологическим фактором риска развития деменции.

Цель исследования - выяснить сроки и характер связи между депрессией и деменцией.

В ретроспективном когортном исследовании мы изучили симптомы депрессии, выявленные в среднем возрасте (1964-1973) и в пожилом возрасте (1994-2000), а также риски развития деменции, болезни Альцгеймера (AD) и сосудистой деменции (VaD) (2003-2009). Депрессивные симптомы были классифицированы как отсутствующие, только в среднем возрасте, только в пожилом возрасте или и в том, и в другом случае. Модели пропорциональных рисков Кокса (возраст как временная шкала), скорректированные с учетом демографических данных и сопутствующих заболеваний, были использованы для изучения категории симптомов депрессии и риска развития деменции, БА или VaD.

Программа медицинского обслуживания Kaiser Permanente в Северной Калифорнии.

Участники - тринадцать тысяч пятьсот тридцать пять постоянных членов Kaiser Permanente.

Основной результат - наличие в любой медицинской карте диагноза деменции или диагноза неврологической клиники AD или VaD.

Результаты В 2003 году средний возраст испытуемых составлял 81,1 (4,5) года, 57,9% из них были женщинами, а 24,2% - небелыми. Депрессивные симптомы наблюдались у 14,1% испытуемых только в среднем возрасте, у 9,2% - только в пожилом и у 4,2% - в обоих случаях. За 6 лет наблюдения у 22,5% пациентов была диагностирована деменция (у 5,5% - БА и у 2,3% - ВАД). Скорректированный риск развития деменции был увеличен примерно на 20% только для симптомов депрессии среднего возраста (коэффициент риска 1,19 [95% ДИ 1,07-1,32]), на 70% только для симптомов в пожилом возрасте (1,72 [1,54-1,92]) и на 80% для обоих случаев (1,77 [1,52-2,06]). Когда мы исследовали AD и VaD отдельно, у пациентов с симптомами депрессии в пожилом возрасте риск развития AD увеличился только в 2 раза (отношение рисков 2,06 [95% ДИ 1,67-2,55]), в то время как у пациентов с симптомами в среднем и позднем возрасте риск развития VaD увеличился более чем в 3 раза риск (3.51 [2.44-5.05]).

Выводы Симптомы депрессии в среднем или пожилом возрасте связаны с повышенным риском развития деменции. Депрессия, которая начинается в пожилом возрасте, может быть частью продрома БА, в то время как рецидивирующая депрессия может быть этиологически связана с повышенным риском развития ВАД.

В настоящее время в Соединенных Штатах 5,3 миллиона человек страдают болезнью Альцгеймера (БА), а связанные с этим расходы на здравоохранение в 2010 году составили 172 миллиарда долларов.1 По прогнозам, в течение следующих 40 лет распространенность БА и других деменций и затраты на их лечение резко возрастут, если не будут найдены методы профилактики или лечения излечение.2 Таким образом, крайне важно получить более полное представление о ключевых факторах риска и этиологических основах деменции с популяционной точки зрения.

Депрессия обычно возникает у людей с когнитивными нарушениями и слабоумием.3 Хотя в некоторых исследованиях было установлено, что депрессия совпадает с4-6 или следует за началом деменции у пожилых людей, в большинстве исследований и нескольких мета-анализах был сделан вывод о том, что депрессия предшествует деменции и связана примерно с 2-кратным увеличением риска развития когнитивных нарушений или слабоумия.9-16 Остается неясным, что депрессия предшествует развитию деменции у пожилых людей. однако спорным является вопрос о том, отражает ли депрессия этиологический фактор риска и является ли она частью продрома деменции, или имеет общие генетические или другие невропатологические особенности с деменцией.

Было выдвинуто предположение, что сосудистые заболевания являются одним из потенциальных механизмов, лежащих в основе связи между депрессией и слабоумием. Имеющиеся данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между сосудистыми заболеваниями и депрессией, при котором каждое состояние связано с повышенным риском развития другого. Растущее число данных также свидетельствует о том, что сосудистые заболевания способствуют клиническому проявлению симптомов деменции. Несколько перекрестных исследований показали, что депрессивные симптомы чаще встречаются при сосудистой деменции (ВаД), чем при БА, что является некоторым подтверждением в пользу гипотезы о сосудистых заболеваниях, депрессии и слабоумии. Однако, насколько нам известно, предыдущие исследования не определяли, является ли депрессия более вероятным фактором, приводящим к развитию VaD в продольном направлении, что в большей степени подтверждало бы этиологическую связь, связанную с сосудистыми заболеваниями.

Другим недостатком большинства предыдущих исследований в этой области является то, что они имели относительно короткий период наблюдения. Учитывая, что деменция имеет длительный доклинический период, в этих исследованиях невозможно четко провести различие между этиологическими факторами риска и симптомами доклинического заболевания. Таким образом, исследования на протяжении всей жизни с длительным периодом наблюдения имеют решающее значение для выяснения сроков и характера связи между депрессией и деменцией.

Мы изучали связь между симптомами депрессии и деменцией в течение 45 лет в ходе лонгитюдного исследования, в котором приняли участие более 13 000 долгосрочных участников программы медицинского обслуживания Kaiser Permanente в Северной Калифорнии. Основными целями нашего исследования были (1) уточнение времени возникновения ассоциации путем изучения влияния депрессивных симптомов в среднем и пожилом возрасте и (2) выяснение роли сосудистых заболеваний путем изучения взаимосвязей с БА и ВаД по отдельности.

Методы

Исследуемая популяция

В исследовании приняли участие участники программы медицинского обслуживания Kaiser Permanente в Северной Калифорнии (далее именуемой Kaiser), которые в возрасте от 40 до 55 лет участвовали в добровольном медицинском обследовании под названием "Многофазный медицинский осмотр" (MHC) в Сан-Франциско и Окленде с 1964 по 1973 год. Kaiser - это некоммерческая организация по комплексному медицинскому обслуживанию, которая предоставляет комплексную стационарную и амбулаторную помощь более чем одной четверти населения в обслуживаемых регионах. Исследование MHC проводилось в медицинских клиниках Сан-Франциско и Окленда для сбора данных о привычках и состоянии здоровья членов Kaiser. Первоначальная когорта пациентов с MHC включала 30 392 человека. Из нашего анализа были исключены лица, у которых был диагностирован диагноз деменции (n = 4627), которые умерли (n = 6818) или прекратили свое членство в Kaiser (n = 2662) до 1 января 2003 года, а также те, у кого отсутствовали данные о расе (n = 26) или образовании (n = 2724). аналитическая когорта из 13 535 человек.

Процедуры исследования были одобрены Внутренним комитетом по этике Отдела исследований Kaiser, Комитетом по исследованиям на людях Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Комитетом по исследованиям и разработкам Медицинского центра по делам ветеранов в Сан-Франциско. Анализы были выполнены опытными аналитиками данных Kaiser. Чтобы максимально сохранить конфиденциальность пациентов, исследователям, не связанным с компанией Kaiser, были предоставлены только краткие данные.

Симптомы депрессии среднего возраста

В рамках опроса о состоянии здоровья в среднем возрасте участников Kaiser спросили: “Часто ли вы чувствуете себя несчастными или подавленными?” Участники исследования, ответившие утвердительно на этот вопрос, были классифицированы как имеющие симптомы депрессии в среднем возрасте. Мы также изучили записи о госпитализации и классифицировали лиц, которые были госпитализированы по поводу депрессии в период с 1971 по 1979 год, как страдающих симптомами депрессии среднего возраста. Депрессия определялась с использованием следующих диагностических кодов Международной классификации болезней девятого пересмотра (МКБ-9): 296.2 (тяжелое депрессивное расстройство), 296.3 (рецидивирующее тяжелое депрессивное расстройство), 298.0 (психоз депрессивного типа), 300.4 (дистимическое расстройство) и 311.0 (депрессивное расстройство, не классифицированное в других рубриках). Из тех, у кого были симптомы депрессии среднего возраста, 8,7% были госпитализированы по поводу депрессии; из них 57,6% также ответили утвердительно на вопрос о симптомах депрессии.

Симптомы депрессии в пожилом возрасте

Депрессия в пожилом возрасте была выявлена путем поиска в базе данных электронных медицинских карт Kaiser, которая включает диагнозы, полученные от всех стационарных и амбулаторных пациентов в медицинских центрах и клиниках Kaiser, диагнозов депрессии за период с 1 января 1994 года по 31 декабря 2000 года, с использованием тех же описанных кодов МКБ-9. Дополнительные эпизоды депрессии в пожилом возрасте были выявлены при просмотре записей о госпитализации за период с 1 января 1990 года по 31 декабря 1999 года.

Диагнозы деменции

Диагнозы деменции были установлены с помощью электронной системы медицинских карт Kaiser в период с 1 января 2003 года по 31 июля 2009 года. Мы использовали трехлетний интервал между диагностикой депрессии и установлением деменции, чтобы лучше убедиться в том, что наши случаи деменции отражают диагнозы, поставленные в ходе инцидента. Конкретные диагнозы по МКБ-9 включали AD (331,0), VaD (290,40), пресенильную/старческую деменцию (290,0 и 290,10), деменцию с признаками депрессии (290,13, 290,21 и 290,43) и деменцию с нарушениями поведения (294,10 и 294,11).

Все диагнозы были использованы для анализа деменции по всем причинам. Анализы AD и VaD были ограничены диагнозами, поставленными в неврологических клиниках, чтобы максимально повысить специфичность диагностики. В этих анализах были исключены пациенты, у которых развились другие типы деменции. Ранее мы использовали аналогичные процедуры для выявления случаев деменции, AD и VaD среди членов Kaiser.29-32

Другие меры

Анкета MHC включала подробное интервью о демографии, поведении в отношении здоровья, состоянии здоровья, медицинских состояниях и семейном анамнезе. Раса/этническая принадлежность были указаны как азиаты, черные, белые или другие и были включены в анализ в качестве потенциального фактора, который может привести к путанице. В дополнение к опроснику MHC, при обследовании пациентов среднего возраста были также получены данные о нескольких клинических показателях, включая рост, вес, систолическое и диастолическое артериальное давление. Рост и вес были объединены для расчета индекса массы тела. Участники считались страдающими артериальной гипертензией среднего возраста, если у них было 1 из следующих признаков: самооценка диагностированной врачом артериальной гипертензии, прием антигипертензивных препаратов, систолическое артериальное давление не менее 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление не менее 90 мм рт. ст. Сахарный диабет среднего возраста определялся по самоотчету о диагностированном врачом сахарном диабете, приеме инсулина или пероральных сахароснижающих средств, уровне глюкозы натощак (последний прием пищи более 8 часов назад) не менее 140 мг/дл или натощак (последний прием пищи менее 4 часов назад) не менее не менее 200 мг/дл (чтобы перевести уровень глюкозы в миллимоли на литр, умножьте на 0,0555).

Диагнозы инсульта, гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний также были зафиксированы в амбулаторных картах и при выписке из больницы с 1978 года до конца исследования с использованием следующих кодов по МКБ-9: ишемический инсульт (433-438), геморрагический инсульт (430-432) и сердечно-сосудистые заболевания (410, 411, 413, 414, 428, 440, 443 и V717).

Анализы

Испытуемые были разделены на одну из следующих 4 групп, страдающих депрессией, в соответствии с симптомами депрессии: отсутствие, только в среднем возрасте, только в пожилом возрасте или в среднем возрасте и в пожилом возрасте. Во всех анализах в качестве группы сравнения использовались те, у кого не было симптомов депрессии. Нескорректированный процент лиц, у которых развились деменция, AD и VaD, был сопоставлен в группах, страдающих депрессией, с использованием тестов χ2. Анализ выживаемости и модели пропорциональных рисков Кокса с использованием возраста в качестве временной шкалы были использованы для сравнения времени до наступления деменции, AD и VaD в каждой из 4 групп с депрессией. Количество человеко-лет рассчитывалось с момента начала наблюдения (1 января 2003 г.) до даты постановки диагноза деменции, при этом лица подвергались цензуре на момент смерти, окончания членства в Kaiser или окончания периода исследования (31 июля 2009 г.). Информация о смертности была получена с помощью калифорнийской автоматизированной системы оценки смертности. Окончательные многомерные модели были скорректированы с учетом демографических факторов (пол, раса и образование) и ряда сопутствующих заболеваний.

Результаты

Наша окончательная выборка включала 13 535 членов Kaiser, которые на момент начала наблюдения (1 января 2003 г.) длительное время находились на лечении без каких-либо признаков деменции. Средний возраст участников исследования на момент начала наблюдения составлял 81,1 (4,5) года, а на момент постановки диагноза деменции или проведения цензуры - 85,6 (4,5) года; 57,9% составляли женщины и 24,2% были небелыми (таблица 1). В целом, у 72,5% испытуемых не было симптомов депрессии в среднем или позднем возрасте; у 14,1% - только симптомы среднего возраста; у 9,2% - только симптомы в пожилом возрасте; и у 4,2% - и то, и другое. Испытуемые с симптомами депрессии в любой момент жизни, скорее всего, были женщинами и имели в анамнезе диабет или гипертонию. У азиатских испытуемых чаще отсутствовали симптомы депрессии, в то время как у чернокожих испытуемых симптомы депрессии чаще проявлялись только в среднем возрасте, а у белых испытуемых симптомы депрессии чаще проявлялись только в пожилом возрасте. Кроме того, люди с симптомами депрессии только в среднем возрасте или в среднем и позднем возрасте имели меньше шансов получить высшее образование, а люди с симптомами только в пожилом возрасте или в среднем и позднем возрасте чаще имели в анамнезе инсульт или сердечные заболевания. Гиперлипидемия и индекс массы тела не отличались между группами, испытывавшими депрессию.

В течение 6-летнего периода наблюдения у 20,7% пациентов без симптомов депрессии развилась деменция по сравнению с 23,5% пациентов только с симптомами среднего возраста, 31,4% пациентов только с симптомами позднего возраста и 31,5% пациентов с симптомами среднего и позднего возраста (таблица 2). После корректировки на демографические данные и количество сопутствующих заболеваний риск развития деменции был значительно повышен примерно на 20% только у лиц с симптомами депрессии в среднем возрасте (отношение рисков [ОР] 1,19 [95% ДИ 1,07-1,32]) и примерно на 70% только у лиц с симптомами депрессии в пожилом возрасте. (1,72 [1,54-1,92]) и примерно 80% для тех, у кого есть и то, и другое (1,77 [1,52-2,06]).

Когда мы повторно проанализировали диагнозы AD и VaD, полученные в неврологических клиниках, у 5,5% пациентов был диагностирован AD, а у 2,3% - VaD (таблица 3). В ходе анализа, скорректированного с учетом демографических данных и количества сопутствующих заболеваний, у пациентов только с симптомами депрессии среднего возраста не было значительно повышенного риска развития БА (ОР 1,06 [95% ДИ 0,85-1,33]) или САД (1,24 [0,90-1,72]). Напротив, у пациентов с симптомами депрессии в пожилом возрасте риск развития БА был не только увеличен в 2 раза (ОР 2,06 [95% ДИ 1,67-2,55]), но и почти на 50% увеличился риск развития ВаД (1,47 [1,01-2,14]). У пациентов с симптомами депрессии среднего и позднего возраста риск развития БА также был повышен в 2 раза (ОР 1,99 [95% ДИ 1,47-2,69]) и более чем в 3 раза (3,51 [2,44-5,05]). Совокупный риск развития AD и VaD в разбивке по категориям депрессивных симптомов показан на рисунке 2.

Комментарий

В этом исследовании, в котором приняли участие более 13 000 членов Kaiser, симптомы депрессии в среднем или позднем возрасте были связаны с повышенным риском развития деменции. Кроме того, риск развития БА примерно удваивался у лиц с симптомами депрессии в пожилом возрасте (отдельно или в сочетании с симптомами среднего возраста), в то время как риск развития ВаД более чем утраивался у лиц с симптомами депрессии среднего и позднего возраста. Эти результаты имеют важное значение для общественного здравоохранения, поскольку они вселяют надежду на то, что адекватное лечение депрессии в среднем возрасте может снизить риск развития деменции в пожилом возрасте.

Наши результаты согласуются с большим количеством литературы, предполагающей, что депрессия в пожилом возрасте связана с повышенным риском развития когнитивных нарушений, деменции и БА.9-16 Они также согласуются с небольшим количеством предыдущих исследований, предполагающих, что депрессия в раннем возрасте также связана с повышенным риском развития деменции. Раннее исследование "случай-контроль" показало, что депрессия была связана с повышенным риском развития деменции, даже если первый эпизод произошел за 25 лет до ее начала,33 а более позднее исследование выявило связь между количеством депрессивных эпизодов и риском развития деменции в течение 25 лет.15 Однако в этих исследованиях не проводилось различия между единичными и повторяющимися депрессивными эпизодами и, следовательно, в явном виде не изучался риск развития деменции у подгруппы испытуемых, у которых симптомы депрессии проявлялись только в среднем возрасте.

В этой области продолжаются споры о том, отражает ли связь между депрессией и деменцией этиологическую взаимосвязь или депрессия является продромальным симптомом деменции.10,17 Наши результаты показывают, что ответ может отличаться в зависимости от подтипа деменции. Депрессия, которая впервые проявляется в пожилом возрасте, у некоторых людей может отражать самые ранние симптомы деменции, особенно БА. В будущих исследованиях следует изучить, может ли быть полезным клиническое наблюдение за этими людьми на предмет выявления симптомов когнитивного ухудшения, указывающих на деменцию. Вполне возможно, что более раннее выявление деменции могло бы способствовать более эффективному управлению системой здравоохранения за счет более раннего лечения препаратами, улучшающими память, когда они с наибольшей вероятностью окажутся эффективными, а также более активного вовлечения лиц, осуществляющих уход, упрощения схем приема лекарств и более раннего обсуждения целей лечения.

С другой стороны, рецидив депрессии в пожилом возрасте может отражать длительный процесс субклинических изменений мозгового кровообращения, которые могут предрасполагать к развитию ВаД. Эта гипотеза согласуется с гипотезой "сосудистые заболевания–депрессия-деменция"18 и подтверждается предыдущими исследованиями, в которых гиперинтенсивность белого вещества на магнитно—резонансных изображениях головного мозга, которые считаются маркерами основного цереброваскулярного заболевания, связана с повышенным риском депрессии и деменции в пожилом возрасте.34-37 Хотя наше исследование подтверждает это. что касается гипотезы о связи сосудистых заболеваний, депрессии и деменции, то остается возможным, что другие предполагаемые механизмы также играют определенную роль в связи между депрессией и деменцией. В частности, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система была предложена в качестве альтернативного механизма, при котором хроническая или рецидивирующая депрессия приводит к гиперкортизолемии, что, в свою очередь, приводит к повреждению гиппокампа и повышению уязвимости к деменции.

Сильные стороны этого исследования включают в себя большой объем выборки, который позволил нам изучить VaD, а также AD; комплексные условия оказания медицинской помощи, которые сводят к минимуму влияние доступа к медицинскому обслуживанию и позволяют нам корректировать другие сопутствующие заболевания в течение жизни; а также наличие данных о среднем и позднем возрасте, что позволило нам изучить депрессию на протяжении всей жизни. К ограничениям исследования относится оценка симптомов депрессии среднего возраста, которая была основана главным образом на одном вопросе, заданном самим пациентом, и, вероятно, привела к отсутствию конкретики. Кроме того, использование данных электронной медицинской карты для диагностики депрессии и деменции в пожилом возрасте, вероятно, привело к низкой чувствительности и недооценке этих состояний. Мы также не смогли подтвердить диагнозы AD и VaD с помощью операционных критериев, посмертных исследований или нейровизуализации. Учитывая, что сосудистые заболевания являются независимым фактором риска развития БА, что чистый ВАД встречается относительно редко и что большинство людей с деменцией на популяционном уровне имеют смешанную патологию БА/ВаД, некоторые диагнозы ВаД в этом исследовании, возможно, отражали более смешанную этиологию. В той мере, в какой эти неправильные классификации были недифференцированными (т.е. неправильная классификация симптомов депрессии была одинаковой у пациентов с диагнозом деменции и без него, а неправильная классификация симптомов деменции была одинаковой у пациентов с симптомами депрессии и без них), наши результаты были бы смещены в сторону нуля; таким образом, истинная величина этих ассоциаций может быть искажена. быть сильнее, чем наблюдалось в этом исследовании. Мы также не смогли проанализировать данные, связанные с применением антидепрессантов или других психотропных препаратов, которые следует изучить в будущих исследованиях. Кроме того, наши показатели сосудистых факторов риска были относительно ограничены, поэтому мы не смогли непосредственно изучить роль сосудистых заболеваний как этиологического посредника в связи между депрессией и ВаД. Наконец, поскольку мы исключили случаи деменции, диагностированные до 1 января 2003 года, наши результаты ограничены деменцией в пожилом возрасте.

Выводы

Наши результаты свидетельствуют о том, что хроническая депрессия в течение жизни может быть этиологически связана с повышенным риском развития деменции, в частности БА, в то время как депрессия, которая впервые возникает в пожилом возрасте, вероятно, отражает продромальную стадию деменции, в частности БА. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли адекватное лечение депрессии в среднем или позднем возрасте помочь сохранить когнитивные функции и отсрочить наступление деменции. Учитывая ожидаемый рост распространенности деменции в течение следующих 40 лет, даже небольшое снижение риска развития деменции окажет огромное воздействие на общественное здравоохранение.