Повышенный уровень кортизола в слюне во время бодрствования у молодых людей с семейным риском развития депрессии

Цель: Гиперсекреция кортизола является одной из наиболее достоверных биологических аномалий при глубокой депрессии, но неясно, является ли она признаком болезни или признаком склонности к расстройствам настроения. Настоящее исследование было направлено на то, чтобы ответить на этот вопрос, измерив уровень кортизола в слюне во время бодрствования у молодых людей с семейным риском депрессии, но без личных расстройств настроения в анамнезе.

Метод: Авторы изучили 49 молодых людей, которые сами не страдали депрессией, но у которых был родитель с тяжелой депрессией в анамнезе (FH+), и группу сравнения из 55 участников, у которых не было личной депрессии в анамнезе и не было сообщений о депрессии у родственников первой степени родства. Авторы измеряли количество кортизола, выделяемого слюной в течение первых 30 минут после пробуждения в рабочий и нерабочий дни.

Результаты: Количество кортизола, выделяемого субъектами с FH+, было больше, чем у субъектов сравнения, как в рабочие дни (среднее значение=698 нмоль×минут/литр, SD=243, против среднего значения=550, SD=225), так и в нерабочие дни (среднее значение=633 нмоль×минут/литр, SD=216, по сравнению со средним значением=492, SD=166). Увеличение секреции кортизола не было связано с различиями в родительской привязанности, жизненными событиями, личностью или текущим психическим состоянием.

Выводы: Гиперсекреция кортизола может быть выявлена у бессимптомных людей с генетическим риском депрессии и может представлять собой эндофенотип заболевания. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы выяснить, может ли повышенный уровень кортизола в слюне во время бодрствования предсказать индивидуальный риск заболевания и влияет ли повышенная секреция кортизола на общее состояние здоровья и когнитивные функции.

Одним из наиболее характерных физиологических нарушений, о которых сообщается при клинической депрессии, является гиперсекреция кортизола (1, 2). Как правило, гиперсекреция кортизола рассматривается как признак депрессии, которая проходит по мере клинического улучшения. Однако некоторые исследования показали, что незначительные нарушения в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГПА) сохраняются у пациентов с высоким риском рецидива (3). Одним из удобных неинвазивных показателей активности оси HPA является повышение уровня кортизола в слюне после пробуждения (4). При таком подходе мы обнаружили, что утреннее повышение уровня кортизола в слюне было повышенным не только у пациентов с острой депрессией, но и у выздоровевших пациентов с депрессией, которые прекратили прием лекарств.

Последнее открытие представляет интерес, поскольку оно предполагает, что гиперсекреция кортизола может сохраняться во время клинической ремиссии и может представлять собой фактор риска развития дальнейших эпизодов заболевания. Однако неясно, могло ли повышение уровня кортизола во время бодрствования, наблюдаемое у выздоровевших пациентов с депрессией, предшествовать возникновению депрессивного состояния или же вместо этого представлять собой своего рода “шрам” от болезни, то есть следствие повторяющихся эпизодов болезни и их лечения. Чтобы решить эту проблему, необходимо изучить людей, подверженных риску депрессии, но не страдающих клиническими заболеваниями. Описаны многочисленные факторы риска развития депрессии, но одним из наиболее надежных является семейная наследственность. Было подсчитано, что к молодому возрасту до 40% детей родителей с клиническим расстройством настроения будут страдать от личного эпизода депрессии. Целью настоящего исследования было изучение уровня кортизола в слюне во время бодрствования у молодых людей, чьи родители страдали депрессией, но сами не страдали от нее в личной истории. Мы предсказали, что уровень кортизола в слюне этих испытуемых во время бодрствования будет выше, чем у испытуемых сравнения, у которых не было личной или семейной истории депрессии.

Метод

Предметы

Мы набрали 58 молодых людей (41 женщина и 17 мужчин) (средний возраст=19,1 года, диапазон=17-21 год), которые лично никогда не страдали депрессией, но у которых был биологический родитель с тяжелой депрессией в анамнезе (FH+). Испытуемые были набраны по объявлению Оксфордского университета в Великобритании, Университета Брукса и других местных колледжей. Потенциальные участники были оценены с помощью структурированного клинического интервью для DSM-IV Axis I Disorders Schedule Clinician Version (SCID-I) (11), чтобы исключить наличие у них в настоящее время или в прошлом тяжелой депрессии в анамнезе. Наличие глубокой депрессии у одного из родителей оценивалось с помощью метода семейного анамнеза с использованием участника в качестве информатора. Критерии включали описание симптомов глубокой депрессии, а также назначение специфического лечения антидепрессантами, психотерапией или медикаментозными препаратами. В тех случаях, когда история болезни была неясной, участники просили разрешения исследователя обратиться за разъяснениями непосредственно к родителям. Наличие в анамнезе биполярного расстройства у одного из родителей было критерием исключения.

Мы также набрали 62 испытуемых для сравнения (44 женщины и 18 мужчин) (средний возраст=18,8 лет, диапазон=16-20 лет), у которых с помощью тех же методов было определено, что в настоящее время или в прошлом у них не было тяжелой депрессии, а также депрессии в анамнезе у биологического родителя или другого родственника первой степени родства. Все испытуемые дали полное информированное согласие на участие в исследовании, которое было одобрено местным комитетом по этике. Каждому испытуемому было выплачено по 40 фунтов стерлингов за участие.
Психосоциальные мероприятия

Обе группы испытуемых были оценены по ряду психосоциальных показателей, которые, как сообщалось ранее, являются факторами риска развития глубокой депрессии. Опыт воспитания детей оценивался с помощью инструмента "Родительская привязанность", который оценивает родительскую заботу и чрезмерную опеку. Как отсутствие заботы, так и чрезмерная опека связаны с повышенным риском развития депрессии.

Продолжительность жизни и недавние неблагоприятные события в жизни также связаны с развитием депрессии. Мы оценивали жизненные события с помощью рейтинговой шкалы жизненных событий, которая оценивает угрозы и потери, произошедшие за прошедший год и в течение всей жизни. Считается, что аспекты темперамента и когнитивного стиля, например, невротизм и вдумчивое мышление, также повышают риск развития депрессии. Мы измеряли невротизм с помощью личностного опросника Айзенка, а руминативное мышление - с помощью шкалы руминативных реакций, которая является подшкалой опросника стилей реагирования.

Мы также измерили ряд показателей, оценивающих текущее эмоциональное состояние, поскольку субклинические симптомы тревоги и депрессии могут быть фактором риска развития глубокой депрессии, а также потому, что уровень кортизола в слюне во время бодрствования чувствителен к текущему эмоциональному состоянию. Мы измеряли настроение и тревожность с помощью двух инструментов самооценки: опросника настроения и чувств и больничной шкалы тревоги и депрессии. Шкала воспринимаемого стресса использовалась для измерения субъективного стресса за последний месяц.

Определение уровня кортизола в слюне

Мы измеряли уровень кортизола в слюне после пробуждения в два разных утренних периода. Одно из утренних исследований проводилось в тот день, когда у участников были запланированы такие мероприятия, как работа или учеба (“рабочий день”). Другое утреннее исследование было проведено в день, когда не было таких обязательств (“нерабочий день”). Участников тщательно проинструктировали взять первый образец слюны, как только они проснулись, и еще два образца с интервалом в 15 минут. Во время отбора проб испытуемые оставались лежать в постели и не ели и не пили. Образцы слюны отбирали с помощью устройства salivette (Sarstedt, Лестер, Великобритания), в котором слюна впитывается ватным тампоном, а затем сцеживается в стерильный флакон. Уровень кортизола в слюне измеряли независимо от состояния пациента с помощью собственного иммунологического анализа на двойные антитела с коэффициентами вариации внутри и между анализами, равными 3% и 10% соответственно.

Статистический анализ

Распределение показателей кортизола достоверно не отличалось от нормы (тест Колмогорова-Смирнова) и было проанализировано с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями (ANOVA), при этом день тестирования (“рабочий день против нерабочего”) и время отбора проб (“время”) были основными параметрами внутри испытуемых факторы. Группа (FH+ в сравнении с группой сравнения) была фактором, зависящим от испытуемых. Ни возраст, ни пол не были значимыми ковариантами и были исключены из анализа. Уровень кортизола в слюне также измерялся как площадь под кривой с помощью трапециевидной меры. Другие переменные были проанализированы с помощью t-критерия Стьюдента (двустороннего) или критерия хи-квадрат. Корреляции были проведены с помощью корреляции произведение-момент Пирсона.

Результаты

Образцы кортизола, пригодные для анализа, были получены в обоих случаях от 49 пациентов с FH+ и 53 пациентов сравнения. Уровень кортизола в слюне одного из пациентов сравнения был значительно повышен (>100 нмоль/л) и был исключен из анализа. Таким образом, все последующие анализы были проведены на 49 пациентах с FH+ (36 женщинах и 13 мужчинах) и 52 пациентах сравнения (38 женщинах и 18 мужчинах). Возраст испытуемых группы FH+ (среднее значение=19,1 года, SD=0,9) был примерно на 6 месяцев больше, чем у испытуемых группы сравнения (среднее значение=18,7 лет, SD=1,0), что является разницей, находящейся на границе статистической значимости (t=1,98, df=99, p=0,05). Соотношение полов в группах не отличалось (χ2 =0,78, df=1, p=0,38).

Уровень кортизола в слюне во время бодрствования

Анализ уровня кортизола в слюне показал основные эффекты дня тестирования (F=10,13, df=1,99, p=0,002), времени (F=137,20, df=2,99, p<0,001) и группы (F=15,46, df=1,99, p<0,001).<0,001). Наблюдалась значимая взаимосвязь между днем проведения теста и временем его проведения (F=4,10, df=2,99, p<0,02), но никаких других значимых взаимодействий обнаружено не было. Уровень кортизола в слюне повышался с момента пробуждения, был выше в рабочие дни, чем в нерабочие, и был выше у испытуемых с FH+, чем у испытуемых сравнения, в каждый момент времени (рис. 1).

Значительное увеличение секреции кортизола более чем на 25% также наблюдалось у участников FH+, когда уровень кортизола измерялся как площадь под кривой (рабочий день: среднее значение=698 нмоль×мин/л, SD=243, против среднего значения=550, SD=225) (t=3,18, df=99, p=0,002) (в нерабочий день: среднее значение=633, SD=216, против среднего значения=492, SD=166) (t=3,67, df=99, p<0,001). Когда мы рассматривали обе группы вместе, площадь под кривой секреции кортизола в рабочие дни была примерно на 10% больше, чем в нерабочие (среднее значение=622 нмоль×мин/л, SD=244, против среднего значения=561, SD=204) (t=2,97, df=100, p=0,004, парный t-тест). Время пробуждения не отличалось между группами ни в нерабочий день (FH+: среднее значение=0846 часов, SD=1,2, по сравнению с испытуемыми сравнения: среднее значение=0844, SD=1,2) (t=0,17, df=99, p=0,87), ни в рабочий день (FH+: среднее значение=0749, SD=1,2, по сравнению со средним значением=0745, SD=1,0) (t=0,32, df=99, p=0,75).

Мы исследовали, влияет ли пол родителей, страдающих депрессией, на уровень кортизола под кривой у участников FH+. Для этой цели мы использовали усредненную за два дня тестирования площадь под кривой реакции на кортизол у каждого испытуемого. Из испытуемых с FH+ 33 человека выявили депрессию у своих матерей и 13 - у своих отцов (у трех испытуемых и мать, и отец были в депрессии). Площадь кортизола под кривой у участников, матери которых страдали депрессией (среднее значение=660 нмоль×мин/л, SD=201), не отличалась от тех, у кого отцы страдали депрессией (среднее значение=671, SD=219) (t=0,15, df=44, p=0,88). У обеих групп средние значения уровня кортизола под кривой были значительно выше, чем у испытуемых сравнения (у матерей депрессия: t=3,38, df=83, p=0,001; у отцов депрессия: t=2,65, df=63, p=0,01).

Психосоциальные данные

Показатели по симптомам депрессии, невротизму и ощущаемому стрессу были очень похожи в двух группах испытуемых (таблица 1). Неблагоприятные жизненные события за прошедший год не различались между двумя группами, но у испытуемых с FH+ было небольшое превышение показателей по жизненным событиям в течение жизни. Хотя две группы не отличались друг от друга по показателям, связанным с отцами в рамках теста родительской привязанности, испытуемые, участвовавшие в сравнении, оценили своих матерей как более гиперопекающих (таблица 1).

Корреляции

Для корреляционного анализа данные о содержании кортизола у каждого испытуемого были измерены как средняя площадь под кривой в двух тестовых ситуациях. При этом измерении не было обнаружено существенных корреляций между средними значениями уровня кортизола под кривой и какой-либо из психосоциальных переменных, показанных в таблице 1, ни у испытуемых с FH+, рассматриваемых отдельно, ни в обеих группах испытуемых вместе. Кроме того, не было обнаружено корреляции площади под кривой секреции кортизола с возрастом или временем пробуждения. Некоторые ожидаемые корреляции были обнаружены в психосоциальных данных. Например, восприятие стресса в прошлом месяце положительно коррелировало с оценкой по опроснику настроения и чувств (r=0,693, p<0,001), событиями в жизни за прошедший год (r=0,280, p=0,005) и невротизмом (r=0,590, p<0,001) и отрицательно - с родительским отношением. Оценка материнской заботы по шкале Bonding Instrument (r=-0,33, p=0,001).

Обсуждение

Наши результаты показывают, что молодые люди, подверженные риску депрессии из-за положительного семейного анамнеза, имеют повышенный уровень кортизола в слюне во время бодрствования. Это увеличение секреции кортизола, по-видимому, не объясняется различиями в текущем психическом состоянии, поскольку как испытуемые с FH+, так и участники сравнения получили очень схожие оценки симптомов настроения и воспринимаемого стресса.

Считается, что повышение уровня кортизола в слюне, которое следует за пробуждением, отражает активацию оси HPA (26). Реакция на кортизол при пробуждении имеет хорошую внутрисубъектную достоверность, хотя и изменяется под влиянием таких факторов, как текущий воспринимаемый стресс (27). Высокий уровень невротизма связан с повышением уровня кортизола в слюне во время бодрствования, но трудно отличить влияние характерного невротизма на секрецию кортизола от повышенного уровня тревоги и депрессии, характерных для людей с высокими показателями по шкале невротизма (28). Ранее сообщалось, что уровень кортизола в слюне во время бодрствования повышается в рабочие дни по сравнению с нерабочими, и наши данные подтверждают это (29). Однако влияние семейного анамнеза на уровень кортизола в слюне во время бодрствования было очевидным в оба дня тестирования и, по-видимому, не зависело от разницы между рабочим и нерабочим днями. Мы не контролировали состояние менструального цикла, поскольку предыдущее исследование не выявило различий в уровнях кортизола в слюне во время бодрствования между фолликулярной и лютеиновой фазами цикла (30). Кроме того, анализ ANOVA не выявил основного или взаимосвязанного влияния пола на секрецию кортизола во время бодрствования. Однако, как правило, в нейроэндокринных исследованиях рекомендуется контролировать влияние менструального цикла; такой контроль мог бы повысить точность наших результатов.

Какими основными механизмами может быть обусловлен повышенный уровень кортизола в слюне во время бодрствования у участников FH+? Как отмечалось выше, текущее психическое состояние, воспринимаемый стресс и невротизм, по-видимому, не играют роли у этой конкретной группы испытуемых. Как экспериментальные исследования на животных, так и на людях показывают, что неблагоприятные обстоятельства детства могут привести к долгосрочным изменениям в регуляции оси HPA (31, 32). Например, у младенцев, чьи матери испытывали послеродовую депрессию, в подростковом возрасте уровень утреннего кортизола в слюне был выше, что, возможно, было вызвано ранними трудностями с привязанностью (33). Однако, судя по инструменту родительской привязанности, группы FH+ и сравнения, по-видимому, существенно не отличались в своем восприятии заботы о детях, и на самом деле испытуемые из сравнения сообщали о большей материнской чрезмерной опеке, хотя это и не коррелировало с секрецией кортизола. Аналогичным образом, хотя испытуемые с FH+ сообщали о небольшом превышении частоты побочных эффектов в течение жизни, это, по-видимому, не объясняло их большей секреции кортизола. Однако наше интервью о событиях из жизни не касалось конкретно сексуального насилия в детстве, которое было связано с развитием аномальной функции оси HPA во взрослом возрасте (32).

Представляется вероятным, что часть повышенного риска развития депрессии у детей с депрессивными родителями обусловлена генетическими факторами (8), и есть убедительные доказательства того, что генетические факторы влияют на различные аспекты регуляции оси HPA, включая уровень кортизола в слюне во время бодрствования (27, 34, 35). Таким образом, представляется вероятным, что генетические различия играют определенную роль в повышенной секреции кортизола слюнными железами, которую мы наблюдали у пациентов с FH+. Считается, что повышение уровня кортизола в слюне, которое следует за пробуждением, вызвано усиленным выделением адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза (26), и на оси HPA есть несколько точек, в которых генетические вариации могут изменить этот процесс (35). Например, гиперсекреция кортизола у пациентов с депрессией частично объясняется недостаточной обратной связью со стороны глюкокортикоидных рецепторов, что приводит к растормаживанию оси HPA (1, 2, 36). Глюкокортикоидные рецепторы имеют ряд полиморфных вариантов, некоторые из которых могут влиять на секрецию кортизола (37) и, следовательно, могут быть связаны с повышенным уровнем кортизола в слюне во время бодрствования, наблюдаемым у пациентов с FH+.

В данной группе пациентов с FH+ повышенная секреция кортизола не была связана с клиническими симптомами. Однако повышенный уровень кортизола во время бодрствования может быть частью эндофенотипа, предрасполагающего субъекта к развитию депрессии в контексте жизненных событий и трудностей. Для проверки этого предложения потребуются проспективные исследования. Если это так, то уровень кортизола в слюне во время бодрствования может стать полезным суррогатным маркером для тестирования психологических стратегий или стратегий питания, направленных на снижение уровня депрессии у лиц, находящихся в группе риска.

Также возможно, что пациенты с FH+ могут испытывать медицинские последствия стойкой гиперсекреции кортизола, включая, например, повышенный риск ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний, которые, как известно, связаны с рецидивирующей депрессией (38). В настоящее время также существует большой интерес к пагубному воздействию повышенной секреции кортизола на синаптическую пластичность и нейрогенез в головном мозге (39). Например, было высказано предположение, что когнитивные нарушения, наблюдаемые у пациентов с депрессией, могут быть вторичными по отношению к хронической гиперсекреции кортизола, влияющей на клеточную целостность гиппокампа (40). Вопрос о том, может ли у лиц из группы риска гиперсекреция кортизола при отсутствии клинической депрессии также приводить к когнитивным нарушениям, необходимо будет оценить в ходе специальных нейропсихологических исследований, возможно, в сочетании со структурной визуализацией гиппокампа.

Следует признать ряд ограничений нашего исследования. Мы не проводили систематических личных психиатрических бесед с родственниками ни в группах FH+, ни в группах сравнения, поэтому возможно, что некоторые родители в группе FH+ не страдали депрессией, а некоторые родители в группе сравнения страдали. Однако, предположительно, неправильная классификация такого рода скорее уменьшит, чем увеличит различия в секреции кортизола между двумя группами. Кроме того, хотя повышенный уровень кортизола в слюне во время бодрствования может быть полезным показателем подверженности депрессии, неясно, насколько увеличение секреции кортизола в определенный момент дня может рассматриваться как клинически значимое с потенциальными патологическими последствиями. Также стоит отметить, что измененная секреция стероида надпочечников дегидроэпиандростерона (ДГЭА) может быть фактором риска развития депрессии у молодых людей (41) и что соотношение кортизола в слюне и ДГЭА может быть более чувствительным показателем “функциональной” гиперкортизолемии, чем измерение только уровня кортизола (42). Потребуются дальнейшие исследования, чтобы оценить, насколько повышенная секреция кортизола во время бодрствования является личным фактором риска развития последующей депрессии и имеет ли это последствия для здоровья и когнитивных способностей при отсутствии депрессивных симптомов.

Источник