Повторяющееся негативное мышление связано с образованием амилоида, тау-белка и снижением когнитивных способностей

Гипотеза когнитивного долга предполагает, что повторяющееся негативное мышление (RNT), модифицируемый процесс, характерный для многих психологических факторов риска развития болезни Альцгеймера (БА), само по себе может увеличивать риск. Мы попытались эмпирически изучить взаимосвязь между RNT и маркерами БА в сравнении с симптомами тревоги и депрессии.

Методы

В исследование были включены двести девяносто два пожилых человека с лонгитюдной оценкой когнитивных функций, в том числе 113 с помощью амилоидно-позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и тау-ПЭТ-сканирования из группы PREVENT-AD и 68 взрослых с амилоидно-ПЭТ-сканированием из группы IMAP+. Все участники заполнили анкеты по РНТ, тревоге и депрессии.

Результаты

RNT был связан со снижением общих когнитивных способностей (P = 0,02), немедленной (P = 0,03) и отсроченной памяти (P = 0,04), а также с отложением общего амилоида (PREVENT-AD: P = 0,01; IMAP+: P = 0,03) и энторинального тау-белка (P = 0,02). Отношения сохранились и после внесения поправок на потенциальные помехи.

Обсуждение

RNT был связан со снижением когнитивных функций, пораженных на ранних стадиях БА, и с нейровизуализацией биомаркеров БА. Будущие исследования могут выяснить, снижает ли модификация RNT риск БА.

1 Вступление

Болезнь Альцгеймера (БА) - прогрессирующее неврологическое заболевание. На ранних стадиях БА характеризуется агрегацией бета-амилоида (Aβ) и гиперфосфорилированных тау-белков в головном мозге1 и ухудшением памяти.2, 3 В отсутствие модифицирующих заболевание методов лечения существует настоятельная необходимость в выявлении модифицируемых факторов риска, связанных с этими биомаркерами, которые могут будьте нацелены на предотвращение рекламы в будущем.

В последние десятилетия был выявлен ряд психологических факторов риска снижения когнитивных способностей и БА.4 К ним относятся депрессия 5-7 и тревожность.8-10 Хотя эти риски, как правило, рассматривались независимо, гипотеза когнитивного долга предполагает, что механизм, часто присутствующий в этих психологических факторах риска - повторяющееся негативное мышление (RNT)11 — может лежать в основе риска, связанного с каждым фактором.4

Повторяющееся негативное мышление (также называемое персеверативным познанием) - это поддающийся поведенческому измерению когнитивный процесс, который включает в себя мысли, направленные на будущее (беспокойство) и прошлое (размышления о прошлом)12, и описывает мыслительный процесс, а не его временную ориентацию или содержание. Он относительно стабилен13, но, как и другие черты, также может быть изменен путем вмешательства.14, 15 Хотя RNT - это сравнительно новый термин, его компоненты, такие как размышления и беспокойство, были связаны с памятью и исполнительной функцией в разных популяциях.16-22 Мы предполагаем, что поведенческие данные указывают на то, что RNT является потенциально распространенным заболеванием. путь, который способствует увеличению риска развития БА. Связь RNT с нейробиологическими маркерами AD, амилоидом и тау, еще не была эмпирически исследована; однако проблемы, связанные с памятью, были связаны с более высоким содержанием амилоида у лиц с субъективным снижением когнитивных функций.23, 24 Целью настоящего исследования было изучить взаимосвязь между (1) RNT и продольными когнитивными изменениями и (2) RNT и патологиями AD с использованием нейровизуализационных маркеров Aβ и tau по сравнению с предыдущим исследованием. взаимосвязь между симптомами депрессии и тревоги и этими маркерами.

2 МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ

2.1 Участники

2.1.1 ГРУППА по ПРОФИЛАКТИКЕ АД

Данные для лонгитюдного когнитивного анализа предоставили двести девяносто два когнитивно нормальных участника из группы предварительной оценки симптомов экспериментальных или новых методов лечения болезни Альцгеймера (PREVENT-AD) (см. вспомогательную информацию), часть из которых прошла Aβ- и тау-позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).

Все участники были в возрасте 55 лет и старше, обладали хорошим физическим и когнитивным здоровьем, имели одного из родителей или, по крайней мере, двух братьев и сестер с деменцией в прошлом или в настоящее время и имели генотип аполипопротеина Е (APOE). Перед зачислением медсестры-исследователи провели тщательное медицинское обследование, чтобы убедиться в том, что они имеют право на участие в исследовании. Для включения в анализы участники должны были пройти тест на RNT.

2.1.2 IMAP+ когорта

В исследовании репликации нейровизуализации Aβ были использованы данные 68 взрослых, которые были либо когнитивно здоровыми, либо с субъективным снижением когнитивных способностей, полученные в ходе исследования мультимодальной нейровизуализации при болезни Альцгеймера (IMAP+) (таблица 1). Когнитивно здоровые участники были набраны из общей популяции, а те, у кого наблюдались субъективные когнитивные нарушения, были набраны в местных клиниках памяти (подробнее см. Perrotin et al.25). Все они прошли нейропсихологические тесты в пределах нормы, не имели клинических признаков серьезных неврологических или психических расстройств, прошли мини-обследование психического состояния (MMSE) ≥ 28 и были генотипированы по APOE. Для включения в анализы участники должны пройти тестирование на RNT и Aβ-ПЭТ-сканирование.

2.2 Утверждения стандартного протокола, регистрация и согласие пациента

Программа PREVENT-AD была одобрена Институциональным наблюдательным советом медицинского факультета Университета Макгилла и проводилась в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Перед началом участия участники предоставили письменное согласие.

Программа IMAP+ (Кан, Франция) была одобрена региональным комитетом по этике (Комитет по защите персонала Северо-Запада III) и зарегистрирована на сайте ClinicalTrials.gov (номер NCT01638949). Все участники дали письменное информированное согласие перед экзаменами.

2.3 Поведенческие показатели

2.3.1 Повторяющееся негативное мышление

В PREVENT-AD и IMAP+ использовался опросник персеверативного мышления для самоотчета из 15 пунктов (PTQ)26, либо в оригинале на английском языке, либо переведенный на французский язык носителями языка. Участники отвечают на вопросы о том, что они обычно думают о негативном опыте, используя шкалы Лайкерта, которые варьируются от 0 (никогда) до 4 (почти всегда). Все пункты оцениваются положительно, а более высокие баллы отражают более высокий уровень тревожности. Общее количество баллов варьируется от 0 до 60. Тест PTQ был разработан для измерения уровней RNT, не зависящих от содержания, и был одобрен для использования как в клинических, так и в неклинических группах населения.26

2.3.2 Депрессия

ПРОФИЛАКТИКА-AD

Участники заполнили 15-балльную гериатрическую шкалу депрессии (GDS), которая позволяет выявить симптомы депрессии у пожилых людей, и ее максимальный общий балл составил 15,27

IMAP+

Участники заполнили шкалу оценки депрессии Монтгомери и Асберга (MADRS), состоящую из 10 полуструктурированных опросников, в которых оцениваются симптомы депрессии. Максимальный общий балл по шкале составляет 60,28 балла, что в значительной степени соответствует шкале GDS.29

2.3.3 Тревога

ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ-AD

Участники заполнили анкету для самооценки состояния тревожности у пожилых людей, состоящую из 20 пунктов, которая позволяет выявить симптомы тревоги у пожилых людей и набрать максимальный общий балл 20,30

IMAP+

Участники заполнили подшкалу показателей тревожности State-Trait Inventory (STAI-B), состоящую из 20 пунктов, которая позволяет оценить привычные тенденции к тревожности. Баллы варьируются от 20 до 80,31 и коррелируют с GAI.30

2.3.4 Познание

MMSE и Монреальская когнитивная оценка (MoCA) являются скрининговыми инструментами для оценки общей когнитивной функции у пожилых людей. MMSE был пройден участниками PREVENT-AD и IMAP+, которые прошли нейровизуализационное сканирование, а MoCA был пройден участниками PREVENT-AD при поступлении, которые прошли когнитивные тесты.

PREVENT-AD

Для измерения когнитивных способностей использовалась повторяемая батарея для оценки нейропсихологического статуса (RBANS)32. RBANS состоит из 12 когнитивных тестов, которые дают общий балл и пять индексных оценок по конкретным предметным областям: мгновенная память, отсроченная память, внимание, пространственное восприятие и язык. Все показатели стандартизированы, со средним баллом 100 и стандартным отклонением 15 (подробнее см. Randolph et al. 32). Когнитивные показатели измерялись с интервалом в 12 месяцев в течение 48 месяцев с использованием разных версий тестов в каждый момент времени, чтобы свести к минимуму влияние практики.

2.4 Получение и обработка изображений

ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ AD

Участникам была проведена ПЭТ-визуализация с использованием [18F]-NAV4694 для оценки содержания Aβ и [18F]-AV1451 для оценки содержания тау. Для облегчения обработки ПЭТ была использована магнитно-резонансная томография (МРТ) с Т1-взвешиванием в последовательности MPRAGE (подробные процедуры приведены в дополнительной информации). Вкратце, как для Aβ, так и для тау-сканирования среднее стандартизованное значение коэффициента поглощения (SUVR) для каждого участника было получено в обоих полушариях из кортикальных областей Десикана-Киллиани. Глобальное значение неокортикального индекса Aβ было рассчитано на основе среднего значения SUVR в типичных областях, характерных для AD,33 а именно в медиальных и латеральных областях лобной, теменной и височной долей. Нижние височные и энторинальные области коры головного мозга были выбраны в качестве областей, представляющих интерес (ROI) для анализа методом тау-ПЭТ, из-за данных аутопсии и визуализации, свидетельствующих о раннем патологическом отложении в этих областях, а также чувствительности к дифференциации лиц с нарушениями от здоровых.34, 35

IMAP+

Процедуры обработки данных визуализации, преобразования и определения положительности амилоида аналогичны тем, которые используются в статье 36 и описаны в сопроводительной информации. Вкратце, изображения [18F]-AV45florbetapir-PET были скорректированы для устранения эффектов частичного объема и пространственной нормализации для генерации SUVR. Глобальный неокортикальный индекс Aβ был получен у каждого человека на основе изображений флорбетапира-ПЭТ SUVR с использованием неокортикальной маски.37

2.5 Статистический анализ

Связи между RNT и потенциальными помехами (например, демографическими характеристиками, MMSE/MoCA, симптомами депрессии и тревоги) были исследованы с использованием отдельных моделей линейной регрессии с использованием RNT в качестве результата. Статус APOE был разделен на ɛ4-положительный и ɛ4-отрицательный.

В рамках программы PREVENT-AD оценка RNT была добавлена в текущее исследование. Осенью 2016 года все участники заполнили анкету (подробную информацию о сроках сбора данных RNT, связанных с нейровизуализацией и когнитивными оценками, смотрите в разделе вспомогательная информация). Второе измерение RNT было проведено 1 год спустя 200 (68%) участниками. Была изучена относительная стабильность RNT с течением времени, чтобы выяснить, повлияет ли время сбора первой оценки RNT на когнитивные оценки на предположения о временности исследования. Это было сделано путем вычисления коэффициента внутриклассовой корреляции (ICC) для RNT в интервале между двумя измерениями RNT. Далее мы исследовали, было ли изменение RNT связано с уровнями амилоида и тау, используя модели, описанные ниже.

Взаимосвязь между RNT и изменением когнитивных способностей с течением времени была исследована с использованием линейных моделей смешанных эффектов, которые устойчивы к несбалансированным и неполным данным в лонгитюдных исследованиях.38 Эти модели позволили включить все подходящие точки данных для данного анализа. Отсутствующие данные в PREVENT-AD в значительной степени отражают продолжающийся набор участников для проведения исследования (т.е. последующие визиты еще не были проведены, а не отсев участников). Логистический регрессионный анализ не выявил взаимосвязей с какой-либо переменной и отсутствующими данными в разные моменты времени, и только пол был связан с отсутствующими данными в отдельные моменты времени. Пол был включен в модели в качестве коварианты наряду с другими потенциально запутывающими переменными.

Для каждого из шести необработанных сводных показателей RBANS (глобальное познание, мгновенная память, отсроченная память, внимание, визуально-пространственное познание и речь) были подобраны отдельные модели с фиксированными эффектами RNT, времени (0, 12, 24, 36 и 48 месяцев) и взаимодействия между RNT и время как основные объясняющие переменные. Аналогичные модели были построены с учетом депрессии или тревоги и их соответствующих взаимодействий со временем в качестве основной объясняющей переменной, а также когнитивных показателей в качестве результата. Все модели включали фиксированные эффекты пола, возраста при поступлении, уровня образования, статуса APOE и их взаимосвязь со временем в качестве ковариат, что позволяло изменять как абсолютные значения когнитивных результатов, так и их траектории во времени в соответствии с различными значениями этих показателей. Для учета повторных измерений у участников с течением времени был определен случайный эффект от каждого отдельного человека. Неструктурированная остаточная ковариационная матрица позволяла сохранять остаточную вариацию в каждый момент времени и ковариации между парами временных точек неограниченными. Модели оценивались с использованием ограниченного максимального правдоподобия. Были проведены проверки линейности, и там, где были обнаружены отклонения от линейности, в модель были включены квадратичные члены.

Для изучения взаимосвязей между RNT, Aβ и tau были использованы нескорректированные линейные регрессии. В качестве исходной переменной в каждой модели с RNT в качестве воздействия были указаны значения глобального индекса Aβ, преобразованные по логарифму 10, или значения tau (энторинального или нижневременного). В аналогичных моделях в качестве воздействия использовались депрессия или тревога. В тех случаях, когда наблюдались признаки связи, была построена скорректированная модель путем добавления известных предикторов Aβ в качестве ковариат: возраст, статус APOE, когнитивные функции (измеренные с помощью MMSE).39

3 РЕЗУЛЬТАТА

Исходный уровень RNT не был связан с возрастом, MMSE, MoCA, образованием или статусом APOE ни в одной из когорт (все Р > 0,05); однако он был связан с полом в когорте, получавшей ПРОФИЛАКТИЧЕСКУЮ терапию, где у женщин наблюдались более высокие уровни (нестандартизованный β = 3,44, 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,76 до 6,17, P = .012, женщины: среднее значение = 17,97, стандартное отклонение [SD] = 10,63, мужчины: среднее значение = 14,54, SD = 9,6). RNT был положительно связан с симптомами депрессии (ПРОФИЛАКТИКА-AD: нестандартный β = 2,06, 95% ДИ от 1,56 до 2,56, P < 0,001; IMAP+: нестандартизированный β = 1,46, 95% ДИ от 0,31 до 2,61, P = 0,01) и симптомы тревоги (ПРОФИЛАКТИКА: нестандартизированный β = 1,32, 95% ДИ от 1,09 до 1,56, P < 0,001; IMAP+: нестандартизированный β = 0,79, 95% ДИ от 0,52 до 1,06, P < .001). Показатели стабильности RNT, измеренные с интервалом в 1 год, дали ICC 0,75 (95% ДИ от 0,69 до 0,8), что считается показателем “хорошей” надежности,40 что указывает на относительную стабильность показателей.

3.1 Снижение когнитивных способностей: ПРОФИЛАКТИКА-AD

Из общей выборки когнитивные данные были доступны для 288 (98,6%) участников на исходном этапе, 242 (82,9%) - через 12 месяцев, 150 (51,4%) - через 24 месяца, 101 (34,6%) - через 36 месяцев и 45 (15,4%) - через 48 месяцев. Одиннадцать участников отказались от участия после исходного уровня, один участник отказался от участия после 12-месячного визита и один участник был исключен после 24-месячного визита (общее количество отказов/исключений составило 4,4%); остальным еще предстояло завершить последующие визиты. Поскольку мы обнаружили убедительные доказательства ускорения снижения с течением времени показателей оперативной памяти и замедления языковой активности, мы решили сохранить квадратичные значения времени в моделях для всех шести когнитивных показателей. Мы обнаружили свидетельства более быстрого снижения когнитивных способностей с течением времени при увеличении RNT (таблица 2 и рисунок 1). Глобальные когнитивные способности снижались на 0,40 балла в год быстрее при каждом увеличении на 1 балл по шкале PTQ (стандартизированный β = -0,40, 95% ДИ от -0,74 до -0,05, P = 0,02). Аналогичные различия в скорости изменения при дополнительном увеличении SD по шкале PTQ наблюдались как для оперативной памяти (стандартизированный β = -0,62, 95% ДИ от -1,16 до -0,08, P = 0,03), так и для отсроченной памяти (стандартизированный β = -0,47, 95% ДИ от -0,93 до -0,02, P = 0,04). Были получены слабые доказательства отрицательной связи с речью (стандартизованный β = -0,40; 95% ДИ от -0,84 до 0,05, P = 0,08), и не было выявлено каких-либо различий в скорости изменения внимания или зрительно-пространственного восприятия, а также мало доказательств связи между общим уровнем когнитивных способностей и RNT (все P ≥ .05).

Мы обнаружили признаки более быстрого снижения общей когнитивной функции с усилением симптомов депрессии (стандартизованный β = -0,46, 95% ДИ от -0,82 до -0,09, P = 0,01) и слабые признаки снижения оперативной памяти (стандартизованный β = -0,55, 95% ДИ от -1,12 до -0,03, P = 0,06) и замедленной памяти (стандартизованный β = -0,41, 95% ДИ от -0,89 до 0,07, Р = 0,09). Мы также обнаружили признаки более быстрого снижения общих когнитивных способностей с усилением симптомов тревоги (стандартизованный β = -0,34, 95% ДИ от -0,68 до -0,00, P = 0,05) и замедления памяти (стандартизованный β = -0,57, 95% ДИ от -1,00 до -0,14, P = 0,009).

3.2 Амилоид: ПРОФИЛАКТИКА-AD и IMAP+

Мы обнаружили доказательства положительной взаимосвязи между RNT и Aβ в группе, получавшей профилактику AD, при этом более высокий уровень RNT ассоциировался с большим отложением Aβ. Этот вывод был подтвержден в группе IMAP+. Напротив, ни в одной из когорт не было обнаружено никаких признаков связи между симптомами депрессии или тревоги и Аβ.

ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ AD

В нескорректированной модели RNT был связан с общим Aβ (стандартизированный β = 0,23, 95% ДИ от 0,05 до 0,41, P = 0,014), и эта взаимосвязь оставалась очевидной после корректировки на возраст, статус APOE и когнитивные функции (стандартизированный β = 0,19, 95% ДИ от 0,01 до 0,38, P = 0,014). .04, рисунок S1a в справочной информации). В подгруппе участников, которые выполнили PTQ дважды, увеличение RNT было слабо связано с более низким глобальным Aβ в нескорректированной модели (N = 89; стандартизированный β = -0,20, 95% ДИ от -0,40 до 0,01, P = 0,06) и значительно связано с более низким глобальным Aβ в скорректированной модели (N = 88; стандартизованный β = -0,28, 95% ДИ от -0,48 до -0,09, P = 0,004).

IMAP+

В нескорректированной модели RNT был связан с общим Aβ (стандартизированный β = 0,26, 95% ДИ от 0,02 до 0,49, P = 0,03), и эта взаимосвязь также сохранялась в модели, скорректированной с учетом возраста, статуса APOE и когнитивных функций (стандартизированный β = 0,24, 95% ДИ от 0,02 до 0,47, P = 0,03). = .03, рисунок S1b). Дальнейшая корректировка когнитивного статуса (здоровый по сравнению с субъективным снижением когнитивных способностей) не повлияла на результаты (стандартизированный β = 0,25, 95% ДИ от 0,02 до 0,47, P = 0,03), а корректировка временного интервала между оценками RNT и нейровизуализацией у участников, у которых были доступны эти данные, немного уменьшила связь (стандартизированный β = 0,25, 95% ДИ от 0,02 до 0,47, P = 0,03). β = 0,22, 95% ДИ от -0,03 до 0,47, Р = 0,08).

3.3 Tau: ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ-AD

Мы обнаружили доказательства положительной связи между RNT и отложением тау-белка в энторинальной, но не в нижней височной коре, причем более высокий уровень RNT связан с большим отложением тау-белка. Мы не обнаружили никаких признаков связи между симптомами депрессии или тревоги и каким-либо из показателей тау (таблица 3). В нескорректированной модели RNT был связан с энторинальным тау (стандартизированный β = 0,23, 95% ДИ от 0,05 до 0,41, P = 0,02), и доказательства этой взаимосвязи сохранились в модели, скорректированной с учетом возраста, статуса APOE и когнитивных функций (стандартизированный β = 0,19, 95% ДИ от 0,01 до 0,37, P = .04, рисунок S1c). В подгруппе участников, которые выполнили PTQ дважды, увеличение RNT не было связано с энторинальным или нижневисочным кортикальным тау в нескорректированных или скорректированных моделях (все P ≥ 0,05).

4 ОБСУЖДЕНИЕ

Целью настоящего исследования была эмпирическая проверка гипотезы о когнитивном долге путем изучения у когнитивно здоровых пожилых людей взаимосвязи между RNT и маркерами БА: снижением когнитивных способностей и нейровизуализационными показателями Aβ и tau. Мы обнаружили, что более высокие уровни RNT были связаны с более быстрым снижением общих когнитивных способностей, мгновенной и отсроченной памяти в течение 48 месяцев. Кроме того, RNT был связан с более высокими уровнями тау в энторинальной коре (области ранней агрегации) и с глобальным амилоидозом головного мозга в двух независимых когортах. Несмотря на то, что мы обнаружили доказательства связи между симптомами депрессии и тревоги и когнитивными изменениями, RNT был единственным прогностическим фактором, который последовательно ассоциировался со снижением когнитивных функций во многих областях, связанных с БА. Мы не нашли доказательств какой-либо связи между тревогой и депрессией с помощью нейровизуализационных биомаркеров БА.

В то время как когнитивные нарушения при доклиническом БА могут распространяться на все когнитивные сферы,2 двумя постоянными и сильными предикторами прогрессирования БА являются нарушения эпизодической памяти и глобальной когнитивной функции.2, 41, 42 Результаты нашего исследования показывают взаимосвязь между RNT и снижением в этих конкретных когнитивных областях, подтверждая предположение о том, что RNT связан с рекламным риском. Эти результаты также основаны на предыдущей работе, показывающей худшие когнитивные показатели у взрослых с повышенной способностью к размышлению18 и беспокойству21, и расширяют их, фокусируясь на областях, специфичных для БА, а именно на эпизодической памяти.

В нашем исследовании RNT также был связан с глобальным распространением Aβ в двух независимых когортах когнитивно здоровых взрослых, которые использовали разные индикаторы и методы обработки, и даже после учета известных предикторов отложения Aβ — возраста, статуса APOE44 и когнитивных функций.39 RNT также был связан с симптомами депрессии и тревоги; однако ни один из этих симптомов сам по себе не был связан с патологией Aβ.

Нижняя височная и энторинальная области коры головного мозга были выделены в качестве ключевых областей возникновения тау и предикторов когнитивных нарушений на основании данных аутопсии 34, 43 и более поздних исследований с использованием нейровизуализации.35, 44 С увеличением количества доказательств того, что отложение тау в энторинальной коре происходит рано,45 и что отложение тау в нижней височной коре происходит позже в патологическом каскаде AD,34, 35, 44 можно утверждать, что связь RNT с энторинальным тау подтверждает его роль в качестве раннего маркера AD. В качестве альтернативы или дополнения, поскольку в это исследование были включены только относительно молодые, когнитивно не измененные участники, у них относительно низкий уровень тау. Таким образом, отложение Тау-белка, возможно, еще не распространилось из энторинальной коры в нижнюю височную область. Однако это альтернативное предположение кажется маловероятным, учитывая, что возраст был связан с отложением тау-белка как в нижней височной, так и в энторинальной коре головного мозга.

Одним из объяснений связи RNT с Aβ и тау является связь со стрессом. Действительно, RNT связан с показателями стресса (например, повышенным кровяным давлением, уровнем кортизола) и был назван поведенческим маркером хронического физиологического стресса.46 Данные, полученные в литературе о людях, животных и клетках, свидетельствуют о том, что стресс и глюкокортикоиды способствуют патогенезу Aβ и tau,47-49 и риску развития БА.50 Поскольку уровни RNT относительно стабильны в отсутствие вмешательства, участие в этом когнитивном процессе может хронически активировать реакцию на стресс, тем самым повышая уязвимость к БА.

У этого исследования есть некоторые ограничения. Группа по профилактике БА была создана для изучения лиц с повышенным риском развития деменции (т.е., по крайней мере, у одного родственника первой степени родства с БА); поэтому результаты текущего исследования, возможно, нельзя распространить на более широкую группу пожилых людей. Оценка RNT проводилась в разные моменты времени и иногда ретроспективно по сравнению с когнитивным тестированием. Хотя уровни RNT могли меняться в ходе участия, и в идеале для оценки стабильности необходимы множественные измерения RNT за время, предшествующее когнитивным оценкам, мы показали, что RNT был относительно стабильным в течение 1-летнего интервала. Из-за продолжающегося характера исследования PREVENT-AD данные для последующего когнитивного тестирования часто были недоступны. Важно отметить, что данные были в основном недоступны из-за того, что последующие визиты еще не проводились, а не из-за отсева участников, поэтому на них с меньшей вероятностью повлияла предвзятость выживших. Однако мы не можем быть уверены, что отсутствующие данные не повлияли на оценки величины и направления когнитивных траекторий. Мы попытались уменьшить эту вероятность, используя многоуровневые модели лонгитюдных данных и включая факторы, связанные с отсутствием таковых, в качестве ковариат. Кроме того, в соответствии с широко распространенным в эпидемиологии мнением, мы не делали поправок на множественные сравнения.51 Скорее, наш подход заключался в том, чтобы прозрачно сообщать о количестве проведенных анализов.

Следует отметить, что средние значения и различия в показателях депрессии и тревоги были относительно ниже, чем в показателях RNT в когортах, которые были исследованы в этом исследовании. В более разнообразной с клинической точки зрения популяции корреляции с показателями депрессии и тревоги также могли быть значительными. С другой стороны, поскольку депрессия и тревога были связаны со снижением когнитивных функций, но не с амилоидом или тау-белком, возможно, эти симптомы в большей степени указывают на возрастное или неспецифическое снижение, связанное с деменцией, тогда как RNT может быть более точным маркером БА. Действительно, в недавнем систематическом обзоре, посвященном изучению взаимосвязи между депрессией и Аβ, были получены неоднозначные результаты 52, а в отдельном обзоре, посвященном депрессии и тау, не было обнаружено доказательств взаимосвязи.53 Гораздо меньше исследований было посвящено тревоге; однако имеется небольшое количество доказательств, свидетельствующих о взаимосвязи между тревогой и биомаркерами АД.54, 55 Относительно высокая степень различий в уровнях RNT в двух независимых популяциях указывает на то, что PTQ может быть полезным инструментом для измерения риска развития БА в неклинических популяциях. Необходимо провести дальнейшее тиражирование этих результатов наряду с разработкой установленных критериев, данных о чувствительности, специфичности и прогностической ценности, прежде чем рекомендовать опросник RNT в качестве скрининга для включения участников из группы высокого риска в будущие клинические испытания.

Несмотря на предположение гипотезы когнитивного долга о том, что RNT увеличивает риск развития БА, обратное также может быть правдой. Aβ и/или tau могут сначала накапливаться, нарушая нейронную цепь, что затем приводит к трудностям с отключением от мыслей и повышенному RNT (обратная причинно-следственная связь). Если бы это было так, можно было бы ожидать, что более высокие уровни амилоида и тау-белка были бы связаны с увеличением RNT; однако представленные здесь предварительные результаты не подтверждают этот аргумент. Тем не менее, это было обсервационное исследование, в котором относительно небольшое число участников соответствовало критериям существенного отложения амилоида (т.е. Aβ-положительный результат), и не было возможности оценить причинно-следственную связь. Исследования с использованием данных лонгитюдных когорт новорожденных с использованием нескольких методов нейровизуализации или интервенционных исследований помогли бы ответить на эти вопросы.

В этом первом эмпирическом исследовании гипотезы о когнитивном долге мы нашли доказательства взаимосвязи между RNT, снижением когнитивных способностей, уровнем Aβ и тау-белка у когнитивно здоровых пожилых людей. Хотя неизвестно, снизит ли снижение RNT риск развития БА, этот путь, безусловно, заслуживает изучения. Поведенческие вмешательства, которые, как известно, снижают RNT, такие как разговорная терапия14 или осознанность,15 могут быть изучены с использованием когнитивных и/или патологических маркеров AD в качестве результатов. Текущие профилактические клинические испытания, направленные на изучение эмоционального аспекта риска развития деменции и старения, позволят непосредственно изучить эти вопросы (например, Marchant et al.56).