Нейрогенез гиппокампа взрослого человека уменьшает нарушения памяти у людей: противоположные эффекты аэробных упражнений и депрессии

После замечательного открытия нейрогенеза у взрослых в гиппокампе млекопитающих были приложены значительные усилия для выяснения функционального значения этих новых нейронов. Наша группа предположила, что постоянная смена нейронов в DG может способствовать созданию уникальных для событий следов памяти, которые уменьшают помехи между очень похожими входными данными. Чтобы проверить эту теорию, мы реализовали задачу распознавания, содержащую некоторые объекты, которые повторялись в ходе испытаний, а также некоторые объекты, которые были очень похожи, но не идентичны тем, которые наблюдались ранее. Подобные объекты, называемые приманками, существенно перекрывают ранее просмотренные стимулы, и, таким образом, может потребоваться нейрогенез гиппокампа, чтобы избежать катастрофических помех. Доказано, что факторы образа жизни, такие как аэробные нагрузки и стресс, влияют на местную нейрогенную микросреду, что приводит к усилению и снижению уровня нейрогенеза DG, соответственно. Соответственно, мы предположили, что здоровые молодые люди, занимающиеся длительными аэробными упражнениями, будут демонстрировать более высокие результаты в задаче визуального разделения образов, в частности, в правильной классификации приманок как “похожих”. Действительно, те, у кого наблюдались пропорционально большие изменения в физической форме, продемонстрировали значительно большее улучшение в своей способности правильно идентифицировать приманивающие стимулы как “похожие”. И наоборот, мы ожидали, что те, у кого высокие показатели по шкале депрессии, что является показателем хронического стресса., это привело бы к избирательному дефициту при правильной классификации приманок. Как и ожидалось, те, кто набрал высокие баллы по шкале депрессии Бека (BDI), были значительно хуже, чем те, у кого показатели BDI были относительно низкими, при правильной идентификации приманок как “похожих”, в то время как эффективность при использовании новых и повторяющихся стимулов была одинаковой. Взятые вместе, наши результаты подтверждают гипотезу о том, что нейроны головного мозга взрослого человека способствуют ортогонализации поступающей информации.

Вступление

Гиппокамп, структура в средней височной доле, уже давно участвует в кодировании и восстановлении контекстуальных и ассоциативных воспоминаний. Более конкретно, считается, что гиппокамп необходим для создания отличительных следов в памяти, связанных с очень похожими событиями, - процесс, известный как разделение паттернов. Вычислительная модель Марра (Marr, 1971) приписывала эту ортогонализирующую функцию именно подобласти зубчатой извилины (DG) гиппокампа (Marr, 1971). С другой стороны, было выдвинуто предположение, что CA3, благодаря своим обширным рекуррентным побочным связям, идеально подходит для связывания неполных или разрушенных компонентов события в связную память (завершение паттерна) (Marr, 1971). Эта возможность заполнения шаблона важна для извлечения информации из памяти, но также может привести к ошибкам при распознавании.

Существует несколько уникальных электрофизиологических и анатомических особенностей DG, которые заставили Марра выдвинуть гипотезу о его решающей роли в разделении паттернов. В DG гораздо больше основных нейронов, чем во II слое энторинальной коры (EC), который является ее основным источником информации (например, у крыс в 5-10 раз больше, чем у других животных, Amaral et al., 1990). Кроме того, гранулярные клетки DG обладают гораздо более низким уровнем активности и более высокой пространственной избирательностью, чем другие области гиппокампа (Barnes et al., 1990; Jung and McNaughton, 1993). Считается, что этот сильно расходящийся, сверхразреженный нейронный код в DG имеет решающее значение для его способности выполнять разделение паттернов. Единичные записи, полученные из клеток DG, еще больше подтверждают гипотезу о роли DG в разделении паттернов, хотя точный механизм этого процесса на клеточном уровне остается неясным (Leutgeb et al., 2007).

Другим уникальным свойством DG является то, что на протяжении всей жизни в нем происходит смена нейронов. Этот непрерывный процесс нейрогенеза может внести дополнительный вклад в предполагаемую функцию сохранения сходных воспоминаний, тем самым минимизируя помехи (Беккер, 2005). Исследования на грызунах дают все больше эмпирических подтверждений роли нейрогенеза DG в минимизации помех между перекрывающимися воспоминаниями. Например, у животных со сниженным уровнем нейрогенеза нарушено различение очень похожих пространственных сигналов (Clelland et al., 2009), обучение различению перекрывающихся пар запахов (Luu et al., 2012) и долговременное сохранение усвоенного визуального различения при последующем выполнении визуальной задачи, мешающей восприятию (Winocur et al., 2012). И наоборот, физические упражнения усиливают нейрогенез и, как было показано, повышают эффективность выполнения задач на запоминание, которые имеют высокий уровень интерференции (Creer et al., 2010; Sahay et al., 2011; Winocur et al., 2012). Более того, нейрогенез DG имеет решающее значение не только для памяти, но и может играть важную роль в регуляции стресса и настроения. Например, нейрогенез, по-видимому, важен для смягчения реакции на стресс (Snyder et al., 2011) и опосредования эффектов антидепрессантов (например, Santarelli et al., 2008).

Учитывая критическую роль, которую нейрогенез DG, по-видимому, играет в регуляции памяти и настроения у грызунов, было бы чрезвычайно интересно подтвердить функциональную роль нейрогенеза в человеческом мозге. К сожалению, в настоящее время нет способа прямого и неинвазивного анализа нейрогенеза in vivo. В нескольких исследованиях использовались методы, основанные на магнитно-резонансной томографии (МРТ), для определения предполагаемых коррелятов нейрогенеза. Например, Манганас и др. (2007) использовали МР-спектроскопию для измерения пика в 1,28 частей на миллион, который, по их утверждению, представляет собой клетки-предшественники нервной системы. Перейра и др. (2007) использовали МРТ с контрастным усилением для отслеживания изменений объема циркулирующей крови, вызванных физической нагрузкой. Важно отметить, что 12 недель физических упражнений приводят к увеличению объема DG в крови как у мышей, так и у людей, и было также показано, что у мышей увеличение объема DG (крови) коррелирует с усилением нейрогенеза. Такие методы, основанные на МРТ, являются многообещающими и заслуживают дальнейших исследований. Другой подход заключается в изучении факторов образа жизни, которые, как известно, коррелируют с нейрогенезом. Например, было показано, что аэробные упражнения усиливают нейрогенез (ван Прааг и др., 1999a, b, 2005; Олсон и др., 2006; Перейра и др., 2007; Fabel et al., 2009), тогда как высокий уровень стресса, злоупотребление алкоголем и полиморфизм BDNF связаны со снижением пролиферации и/или выживаемости клеток DG (Cameron and Gould, 1994; Jang et al., 2002; Миреску и Гулд, 2006; Warner-Schmidt и Думан, 2006; Morris et al., 2006). и др., 2010; Бат и др., 2012).

Наш подход заключается в изучении выполнения аналогичных задач на людях, которые, как было установлено, зависят от нейрогенеза у грызунов, и анализе факторов образа жизни, которые, как известно, коррелируют с нейрогенезом. Таким образом, мы можем проверить гипотезы, касающиеся функциональной роли нейрогенеза в мозге человека. В качестве первого шага в этом направлении мы ранее изучили связь между стрессом, депрессией и работоспособностью по нескольким шкалам автоматизированной системы Кембриджских нейропсихологических тестов (CANTAB®). Основываясь на общепризнанной роли стресса в патогенезе депрессии у человека (Brown et al., 1999), и на основании наблюдения, что у животных, испытывающих хронический стресс, подавляется нейрогенез (Cameron and Gould, 1994; McEwen, 2001), было предсказано, что у индивидуумов с повышенными показателями по шкале депрессии Бека (BDI) будет подавлен нейрогенез и проявляться избирательный дефицит памяти при выполнении задач, зависящих от нейрогенеза. Было предсказано, что задача CANTAB "отложенное сопоставление с образцом" (DMS) при длительных задержках будет чувствительна к нейрогенезу, поскольку она обладает многими характеристиками задач, зависящих от нейрогенеза, выявленными в исследованиях на грызунах. От участников требуется закодировать сложные визуальные паттерны, а затем отличить изученные паттерны от очень похожих приманок. У грызунов со сниженным нейрогенезом нарушается память при визуальном распознавании в задаче DNMS при длительных задержках (Winocur et al., 2006) и при высоком визуальном или пространственном сходстве между мишенями и приманками (Clelland et al., 2009; Creer et al., 2010); все эти задачи имеют высокий уровень помех и предъявляют высокие требования к возможностям разделения диаграмм направленности, присущим DG. Мы обнаружили, что молодые люди с повышенными показателями BDI выборочно хуже справлялись с заданием DMS при длительных задержках, несмотря на неизменную успеваемость при выполнении DMS при более коротких задержках, а также при выполнении большого количества других тестов на память (Becker et al., 2009). Здесь мы попытались распространить эти результаты на другой тест, который может потребовать нейрогенеза у взрослых, - задание на разделение визуальных образов, разработанное Кирваном и Старком (Kirwan and Stark, 2007). Эта задача использовалась в нескольких исследованиях ФМРТ человека (например, Кирван и Старк, 2007; Баккер и др., 2008; Yassa et al., 2011) с результатами, которые согласуются с представлением о том, что генеральный директор отвечает за разделение паттернов. В частности, субрегион DG/CA3 сильно активируется как новыми приманками, так и очень похожими приманками, но гораздо менее активен при использовании повторяющихся приманок (Kirwan and Stark, 2007).

В первом эксперименте мы отслеживали выполнение задания по разделению визуальных образов в зависимости от 6-недельного курса физических упражнений у молодых людей, которые ранее вели сидячий образ жизни, но в остальном были здоровы. Как отмечалось выше, физические нагрузки вызывают хроническое увеличение объема ЦНС в крови как у мышей, так и у людей (Pereira et al., 2007) и являются хорошо зарекомендовавшим себя регулятором нейрогенеза у грызунов (van Praag et al., 1999a, b, 2005; Olson et al., 2006; Fabel et al., 2007). и др., 2009). Во втором эксперименте мы изучили взаимосвязь между выполнением этого задания и показателями депрессии. Мы предсказали, что способность участника идентифицировать “похожие приманки”, то есть изображения объектов, которые очень похожи на ранее изученные, потребует нейрогенеза гиппокампа для оптимальной работы. Таким образом, было предсказано, что способность к разделению паттернов будет повышена у тех, кто занимается спортом, особенно у тех, у кого наблюдаются значительные изменения в физической форме, и ухудшена у тех, у кого повышены показатели депрессии.

Результаты

Депрессия и предполагаемый нейрогенез -специфическое познание

Эффективность в рамках блоков. Эффективность при повторении и использовании приманок, которые появлялись в том же блоке и, следовательно, в том же визуальном контексте, что и первоначальная цель (как и в случае со всеми целями в эксперименте 1), анализировалась отдельно для удобства сравнения с результатами эксперимента 1. Здесь был применен тот же метод скрининга выбросов, который использовался в “Эксперименте 1”, в результате чего были исключены данные 5 участников, оставив 52 участника, которые соответствовали критериям для включения в анализ (13 мужчин, 39 женщин; средний возраст = 19,48 лет, SD = 2,05). Что касается самооценки уровня депрессии по шкале BDI у этих участников, то ни один из них не набрал баллов в диапазоне тяжелой депрессии (>29), и только 8 из 52 человек набрали баллы в диапазоне умеренной депрессии (19-29). Таким образом, мы разделили медиану на основе показателей BDI, чтобы создать две группы: с низким показателем BDI (BDI ниже 9; N = 27, средний показатель BDI = 4,04, диапазон = 0-8) и с высоким показателем BDI (BDI 9 или выше; N = 25, средний показатель BDI = 15,68, диапазон = 9-29). Эти группы достоверно отличались по показателю BDI [t(50) = 9,71, p < 0,001], но незначительно по возрасту или полу. Затем мы проанализировали различия в выполнении когнитивных задач между людьми с более низкими и более высокими показателями BDI. Перед дальнейшим анализом были применены те же поправки на смещение ответов, которые использовались в нашем первом эксперименте (см. формулы 1 и 2). Группа с низким BDI превзошла группу с высоким BDI в правильном определении предметов-приманок как “похожих” в задаче на визуальное разделение образов, набрав в среднем 40% (SD = 16,53) правильных баллов по сравнению с группой с высоким BDI. 30% (SD = 15,45) верны, соответственно [t(50) = 2,23, p = 0,03, рис. 1B]. Чтобы сравнить наши результаты с выводами Тонера и его коллег (2009) в исследовании young vs. для пожилых людей мы рассчитали степень склонности участников к разделению паттернов по сравнению с завершением паттерна, вычтя долю неправильных “старых” ответов на приманивающие стимулы из среднего числа правильных “похожих” ответов на испытания с приманкой. Более положительная оценка указывала бы на то, что участник дал более высокую долю правильных “похожих” ответов на тесты с приманкой, и, таким образом, при обработке данных преобладало разделение по шаблонам. С другой стороны, более высокая отрицательная оценка указывала бы на то, что было больше ложноположительных результатов или неправильных ответов на испытания приманки, и, таким образом, при обработке преобладало заполнение шаблона. Результаты в группе с низким BDI были более склонны к разделению паттернов (в отличие от завершения паттерна) при предъявлении приманивающего стимула и были значительно выше, чем в группе с высоким BDI [t(50) = 2,18, p = 0,03, рисунок 4]. Важно отметить, что между группами с низким и высоким уровнем BDI не было различий в их способности распознавать новые объекты или повторения.

Как и в эксперименте 1, затем похожие приманки были разделены, основываясь на их субъективной оценке сходства, на “более похожие” и “менее похожие” приманки. При этом стало очевидно, что причина превосходных результатов группы low BDI в испытаниях приманок заключалась в первую очередь в их способности правильно идентифицировать “менее похожие” приманки. В частности, те, у кого показатели BDI были ниже, правильно выбрали 45% (SD = 17,28) “менее похожих” приманок как “похожие”, в то время как те, у кого показатели BDI были выше, определили только 31% [SD = 18,50; t(50) = 2,85, p < 0,01 (односторонний)]. Участники с более низкими показателями BDI также допустили соответственно меньше ошибок, называя “менее похожие” объекты “старыми” по сравнению с участниками с более высокими показателями BDI [t(50) = 2,34, p = 0,01 (односторонний)], в то время как между группами не было различий в количестве допущенных ими ошибок при неправильной классификации “менее похожих” товаров как “новых”. Эти данные свидетельствуют о том, что превосходство группы с низким BDI в правильной идентификации “менее похожих” приманок как “похожих” внутри блоков было обусловлено меньшим количеством ошибок при заполнении шаблонов. В отличие от “менее похожих” приманок, группа с низким показателем BDI имела лишь небольшое, незначительное преимущество перед группой с высокими показателями BDI в том, что касается правильного определения “более похожих” приманок как “похожих” [t(50) = 1,26, p = 0,11, (однохвостый)]. Эти результаты могут быть частично объяснены тем фактом, что как низкие, так и высокие показатели BDI показали относительно низкие результаты при выявлении очень похожих приманок. Таким образом, группа с низким BDI показала лучшие результаты при использовании “менее похожих” приманок (45%, SD = 17,28), чем при использовании “более похожих” приманок [36%, SD = 16,84, t(26) = 5,38, P < 0,001]. С другой стороны, группа с высоким BDI одинаково плохо справилась с правильной идентификацией как “менее похожих” приманок (30%, SD = 18,50), так и “более похожих” приманок как “похожих” [30%, SD = 15,80, t(24) = 0,12, p = 0,90]. Поскольку “более похожие” объекты, по своей сути, создают более высокие уровни помех, эти особенно сложные элементы могут оказаться за порогом правильного разделения паттернов даже в группе с низким BDI. С другой стороны, те, у кого высокие показатели BDI (и предположительно меньший уровень нейрогенеза), демонстрируют сопоставимый дефицит в распознавании приманок, независимо от степени их сходства.

Выполнение в разных блоках. Версия нашей задачи по визуальному разделению шаблонов, использованная в эксперименте 2, также содержала некоторые повторы и приманки, которые появлялись в разных блоках по сравнению с исходной презентацией. Интересно, что как группы с низким, так и с высоким BDI выиграли от увеличения временного интервала между этими элементами и допустили значительно меньше ошибок, назвав стимул-приманку “старым”, когда он появился в другом блоке, а не в том же блоке, из целевой презентации. Этот эффект не зависел от оценки сходства приманки, так как обе приманки были “менее похожи” [Низкий BDI = -12%, SD = 15,35, t(26) = 4,01, p < 0,001; Высокий BDI = -12%, SD = 14,42, t(24) = 4,31, p < 0,001] и “более похожие” приманки [Низкий BDI = -15%, SD = 16,16, t(26) = 4,71, p < 0,001; Высокий BDI = -12%, SD = 16,89, t(24) = 3,47, p < 0,01] реже ошибочно классифицировались как “старые”. (повторение), когда они были представлены в виде блоков, как показано на рисунках 5A–D. Таким образом, контекстуальные изменения, происходящие между тестами на презентацию и распознавание, улучшили способность как групп с низким, так и с высоким BDI (хотя в группе с более высоким BDI разница была незначительной) правильно выбирать изображения приманки как “похожие” [Низкий BDI = увеличение на 8%, SD = 19,08, t(26) = 2,25, p = 0,03; Высокий BDI = увеличение на 7%, SD = 17,96, t(24) = 1,91, p = 0,07]. Очевидно, что группа с низким BDI имела в результате 11%-ное преимущество перед группой с высоким BDI при правильном определении приманки как “похожей” в разных блоках [t(50) = 2,08, p = 0,04, рисунок 1C]. Как и в случае с блоками, группа с высоким BDI допустила значительно больше ошибок при заполнении шаблонов при испытаниях приманки, чем группа с низким BDI, или, наоборот, группа с низким BDI продемонстрировала лучшее разделение шаблонов [t(50) = 2,87, p = 0,01].

Как и прежде, испытания, в которых приманка появлялась в разных блоках от первоначальной целевой презентации, были разделены на две категории в зависимости от оценки сходства каждой приманки: “менее похожие” и “более похожие”. Не было никакой разницы между группами с низким и высоким уровнем BDI в количестве ошибок, которые они допускали при вызове похожего объекта “новым”, независимо от того, насколько похожим был объект. Напротив, и это сопоставимо с соотношением, описанным внутри блоков, те, у кого были более низкие показатели BDI, превзошли тех, у кого были более высокие показатели BDI, в выявлении “менее похожих” приманок, которые появлялись в разных блоках [t(50) = 2,14, p = 0,02 (односторонний)]. Интересно, что те, у кого были низкие показатели BDI, также продемонстрировали превосходную производительность при правильном определении “более похожих” приманок как “похожих”, когда они появлялись в более позднем блоке [t(50) = 1,82, p = 0,04 (однохвостые)]. Более высокая способность пользователей с низким показателем BDI точно классифицировать “менее похожие” приманки в блоке, отличном от исходного целевого представления, отражалась в значительно меньшем количестве ошибок при заполнении шаблона или ложных срабатываний по сравнению с пользователями с более высоким показателем BDI [t(50) = 1,76, p = 0,04 (односторонний)].. Напротив, улучшенная способность группы с низким BDI правильно отличать “более похожие” приманки от первоначальных целей, когда они были представлены на этапе распознавания с учетом контекста, была не только результатом уменьшения количества ошибок при заполнении шаблона; они показали небольшое снижение количества ошибок при определении “более похожих” приманок как “старых”, а также меньшее количество ошибок при определении “более похожих” приманок как “новых”.

Взятые вместе, данные внутри блоков и между ними позволяют предположить, что когда цели и приманки появляются в одном и том же визуальном и временном контексте (рис. 5А, Б), если совпадение паттернов слишком велико (рис. 5А), уровни нейрогенеза в обеих группах недостаточно высоки для успешного разделения паттернов. С другой стороны, при условии, что цели и приманки не слишком сильно перекрываются (рис. 5Б), уровни депрессии (предположительно отражающие уровни нейрогенеза) вызывают сдвиг в производительности от успешного разделения паттернов к ошибочному завершению паттерна. Напротив, при увеличении временного интервала между похожими элементами в сочетании с изменением визуального контекста (рисунки 5C, D) результаты участников в большей степени смещаются в сторону разделения шаблонов, независимо от оценки BDI или сходства цели и приманки. Одно из возможных объяснений этого открытия заключается в том, что изменение времени и контекста привело к забвению исходного изображения, что способствовало общему пристрастию к выбору “похожего” или “нового”, а не “старого”, когда появилась приманка. Другая возможность заключается в том, что контекстуальные изменения, происходящие между представлением и распознаванием, привели к уменьшению интерференции между исходным изображением и приманкой за счет добавления достаточного контраста к стимулу приманки, чтобы он не кодировался как “старое” изображение. Если бы первое объяснение было верным, то мы могли бы ожидать, что неполные воспоминания или воспоминания с низким разрешением об исходном стимуле приведут к большему количеству ошибок при определении похожего объекта как “нового”, но это было не так. Напротив, мы обнаружили, что количество “новых” ошибочных идентификаций приманок, когда цель попадала в другой блок, в обеих группах существенно не отличалось от их эффективности, когда цель попадала в пределах блоков. Кроме того, если бы при выборе варианта ответа “похожие”, когда приманки представлены в блоке, отличном от исходного изображения, была бы большая погрешность, то существенного эффекта после коррекции погрешности не было бы. Опять же, этого не произошло. Таким образом, второй сценарий, по-видимому, пользуется большей поддержкой. Мы ожидаем, что если временные и контекстуальные изменения обеспечат дополнительное разделение между целевым стимулом и последующим объектом приманки, то производительность должна улучшиться там, где необходимы процессы разделения паттернов. Действительно, мы обнаружили, что контекстуальные изменения, происходящие между тестами на предъявление и распознавание, улучшили способность к распознаванию образов как в группах с низким, так и с высоким BDI.

Подводя итог, эти данные свидетельствуют о том, что как внутри блоков, так и между ними: (1) те, у кого более низкие показатели BDI, демонстрируют более высокую эффективность при распознавании приманки как “похожей”, особенно при меньшем совпадении характерных признаков (т.е. когда объекты “менее похожи” друг на друга); (2) преимущество группы с низким BDI в различении “старых” и “похожих” элементов обусловлено улучшенными процессами разделения шаблонов и меньшим количеством ошибок при заполнении шаблонов; и (3) более длительный промежуток времени в сочетании с контекстуальным переключением между кодированием и распознаванием может принести пользу не только тем, у кого предположительно более высокий уровень нейрогенеза, но и тем, у кого нарушено разделение паттернов и предположительно меньше клеток взрослого происхождения, доступных в DG (т.е. с высокими показателями BDI), за счет усиления контраста между стимулы, которые, следовательно, помогают им правильно идентифицировать приманку как “похожую”. В ходе выполнения задания CANTAB® PAL не было выявлено различий между группами, это также позволяет предположить, что превосходство группы с низким уровнем BDI в выполнении задачи по выделению паттернов не связано с общим преимуществом в памяти.

Корреляционный анализ депрессии и памяти, зависящей от нейрогенеза

В дополнение к описанным выше анализам, основанным на разбиении средних значений показателей BDI, мы также рассматривали показатели BDI как непрерывный показатель уровня депрессии и провели корреляционный анализ между показателями BDI и нашими показателями памяти. Показатели BDI отрицательно коррелировали с долей правильных определений объектов-приманок как “похожих”, когда они были представлены в том же блоке, что и исходная цель [r(50) = -0,272, p = 0,05, рис. 6А], а также когда они были представлены в разных блоках [r(50) = -0,297, p = 0,03, рис. 6B], что также позволяет предположить, что более низкие показатели BDI (и, предположительно, более высокие уровни нейрогенеза) связаны с улучшенной способностью к разделению паттернов, независимо от того, расположены ли похожие элементы близко или далеко друг от друга во времени. Мы также изучили корреляцию между оценками BDI и нашей мерой смещения в сторону разделения паттернов по сравнению с завершением паттерна, описанной выше (количество правильных “похожих” ответов на тесты с приманкой минус количество “старых” ложноположительных результатов). Показатели BDI имели значимую отрицательную связь с этим показателем как внутри блоков [r(50) = -0,284, p = 0,04], так и между блоками [r(50) = -0,408, p < 0,01]. Другими словами, чем ниже показатель BDI, тем сильнее тенденция к разделению паттернов и тем слабее тенденция к завершению паттерна; это справедливо независимо от того, расположены ли похожие предметы близко или на большом расстоянии друг от друга во времени. Показатели BDI не коррелировали с правильной идентификацией новых стимулов или повторяющихся объектов внутри блоков или между ними. Рассматривая более конкретно характеристики приманок, которые были оценены как “менее похожие” по сравнению с “более похожими”, мы обнаружили, что именно эффективность “менее похожих” приманок была наиболее точно предсказана оценками BDI. Внутри блоков показатели BDI отрицательно коррелировали с процентом правильных классификаций “менее похожих” приманок как “похожих” [r(50) = -0,334, p = 0,02], в то время как они положительно коррелировали с количеством “старых” ошибочных идентификаций “менее похожих” приманок [r(50) = 0,319, р = 0,02]. Аналогичным образом, во всех блоках наблюдалась тенденция к отрицательной корреляции между показателями BDI и количеством правильных выборок “менее похожих” приманок в качестве “похожих” [r(50) = -0,264, p = 0,06], и, наоборот, положительная корреляция между показателями BDI и долей “менее похожих" приманок.старые” ложноположительные реакции на “менее похожие” пробы с приманками [r(50) = 0,284, p = 0,04]. Кроме того, для “более похожих” приманок была выявлена значимая отрицательная корреляция между показателями BDI и правильной идентификацией приманок, встречающихся в разных блоках [r(50) = -0,299, p = 0,03], но не было значимой корреляции для приманок, встречающихся внутри блоков. В целом, те, у кого были более высокие показатели BDI, допустили больше ошибок при заполнении шаблонов (т.е. ложных срабатываний) за счет разделения шаблонов как внутри блоков, так и между ними. Этот эффект был наиболее выражен, когда приманки-стимулы считались “менее похожими” на целевое изображение, из-за того, что более похожие приманки были довольно сложными как для тех, у кого был высокий, так и для тех, у кого был низкий показатель BDI. Важно отметить, что показатели BDI не коррелировали с эффективностью обучения в паре ассоциатов, что еще раз опровергает мнение о том, что нарушение разделения паттернов в группе с высоким BDI является результатом более общего дефицита в обработке данных, зависящей от гиппокампа.

Обсуждение

В эксперименте 1 мы обнаружили, что физические упражнения повышают как уровень физической подготовки, так и производительность в задаче разделения визуальных образов, предположительно зависящей от нейрогенеза. В частности, именно те, кто продемонстрировал наибольшее улучшение показателей VO2peak, золотого стандарта измерения аэробной подготовленности, продемонстрировали значительное улучшение способности отличать похожие приманки от ранее изученных целей после тренировки. В соответствии с этими межгрупповыми различиями, изменение физической формы, взятое в качестве непрерывного показателя, значительно коррелировало с улучшением показателей разделения по шаблонам. Отражая эффекты физических упражнений, описанные в эксперименте 1, в эксперименте 2 мы обнаружили, что повышенные показатели депрессии негативно влияют на способность к визуальному разделению образов. С другой стороны, ни реакция на физические упражнения, ни показатели депрессии не предсказывали результатов ни при правильной классификации повторяющихся и новых предметов, ни при выполнении визуально-пространственного задания PAL (CANTAB® PAL). Важно отметить, что CANTAB® PAL task хорошо зарекомендовал себя как чувствительный к повреждениям гиппокампа. Таким образом, как физические нагрузки, так и субклиническая депрессия, по-видимому, избирательно влияют на разделение паттернов, а не оказывают более общего воздействия на память, зависящую от гиппокампа.

Как упоминалось ранее, в начале нашего исследования группа, не ответившая на вопросы, на самом деле имела несколько более высокий уровень аэробной подготовки, а также способности к разделению упражнений. Соответственно, возможно, было бы более точным описать эффекты наших 6-недельных физических упражнений как нормализующие, а не улучшающие физическую форму и предполагаемую функцию памяти, зависящую от нейрогенеза, в группе респондентов. Мы планируем исследовать взаимосвязь между исходным уровнем VO2peak и показателями разделения паттернов в будущей работе и ожидаем обнаружить, что те, у кого более высокий показатель VO2peak, который, как было показано ранее, коррелирует с субъективными показателями физической активности (например, Хертинг и Нагель, 2012), будут превосходить тех, у кого более низкий уровень физической подготовки, в правильном определении приманок в качестве приманки. “похожие”, но не отличающиеся друг от друга способностью обнаруживать повторения или новые объекты. Это поднимает важный вопрос о том, что попытки усилить нейрогенез и, следовательно, его функциональную способность могут оказаться безуспешными, если только с самого начала не возникнет дефицит. В целом, необходимо учитывать базовый уровень нейрогенеза. Действительно, в нашем исследовании оказалось, что только те, у кого был более низкий уровень физической подготовки и предположительно более низкий уровень нейрогенеза до начала нашей программы физических упражнений, испытали наибольшую пользу для предполагаемого когнитивного процесса, зависящего от нейрогенеза, после физических упражнений. С другой стороны, наша попытка усилить нейрогенез у тех, кто имел незначительно более высокий уровень физической подготовки и когнитивных способностей на исходном этапе (не отвечавшие на лечение), хотя, без сомнения, все еще испытывали некоторую пользу от физических упражнений, не зависящую от нейрогенеза, была, вероятно, излишней в отношении когнитивных способностей, зависящих от нейрогенеза, поскольку они уже были близки к этому или не получали достаточных результатов. превышение порога оптимальной производительности в начале нашего тренировочного режима. Безусловно, необходима дальнейшая работа с целью выяснения взаимосвязи между базальным нейрогенезом и способностью к изменениям.

Преимущества аэробных упражнений для нервной системы, включая улучшение нейрогенеза и другие физиологические и поведенческие результаты, уже давно осознаны (например, Cotman et al., 2007; van Praag, 2009). И наоборот, хорошо известно, что высокий уровень стресса способствует снижению нейрогенеза гиппокампа у взрослых (Cameron and Gould, 1994; McEwen, 2001) и патогенезу глубокой депрессии (Brown et al., 1999). Однако одна из потенциальных проблем при попытке связать дефицит памяти, связанный с депрессией, с нейрогенезом заключается в том, что стресс и депрессия могут привести к более широкой патологии гиппокампа. И наоборот, физические упражнения могут иметь широко распространенные эффекты, такие как усиление регуляции сосудистой системы и выработки нейротрофинов как в центре, так и на периферии, что приводит к улучшению доставки кислорода и других питательных веществ к тканям мозга и т.д., а также к общему улучшению когнитивных функций. Таким образом, важно оценить эффективность выполнения как задач, предположительно зависящих от нейрогенеза, так и других тестов памяти, зависящих от гиппокампа, чтобы определить, оказывают ли такие факторы образа жизни, как депрессия и физические упражнения, избирательное или более общее когнитивное воздействие. Важно отметить, что мета-анализы показывают, что количество эпизодов глубокой депрессии в течение жизни предсказывает степень атрофии гиппокампа, при этом у пациентов с первым эпизодом обычно не наблюдается признаков уменьшения объема гиппокампа (MacQueen et al., 2003; Campbell et al., 2004). Поэтому мы приняли участие в текущем исследовании и в нашем предыдущем исследовании (Becker et al., 2009), у которых ранее не было диагностировано психических заболеваний, и поэтому предполагалось, что у них снижен нейрогенез в зависимости от показателей депрессии, при отсутствии более широкой патологии гиппокампа. В соответствии с этим прогнозом, в ходе двух исследований те, у кого были более высокие показатели депрессии, демонстрировали избирательный дефицит в двух различных тестах на память, которые, как предполагалось, зависели от нейрогенеза, несмотря на сохранную работоспособность в ряде других контрольных задач, зависящих от гиппокампа и не зависящих от него. Более того, насколько нам известно, текущее исследование является первым, демонстрирующим противоположное влияние хронических физических нагрузок и уровня депрессии на успеваемость при выполнении предполагаемой задачи обучения, зависящей от нейрогенеза, у людей. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что вырабатываемые взрослыми гранулярные клетки (или их отсутствие) способствуют усилению когнитивных функций при физических нагрузках и нарушениям когнитивных функций, вызванным стрессом, особенно при выполнении задачи запоминания с высокой степенью интерференции: разделении визуальных образов.

При снижении уровня депрессии и повышении уровня физической подготовки мы наблюдали поведенческий сдвиг от завершения паттерна (ошибочная классификация похожих предметов как “старых”) к разделению паттерна (правильная классификация похожих предметов как “похожих”), предположительно, из-за, по крайней мере частично, увеличения количества доступных клеток новорожденных. у взрослых DG ассоциируется с повышением физической формы и снижением показателей депрессии. Этот сдвиг можно понять на нейронном уровне, учитывая, что молодые нейроны более пластичны и гипервозбудимы по сравнению со зрелыми нейронами DG (Snyder et al., 2001; Ge et al., 2006; Markwardt et al., 2009), что делает их более доступными для реагирования на незначительные изменения в их вводимых данных. Более того, молодые нейроны функционально “перестраиваются”, изменяя эти гиперпластические свойства по мере взросления (например, Беккер и Войтович, 2007). В отсутствие пула молодых нейронов произошел бы сдвиг в сторону менее возбудимой и менее пластичной и статичной популяции клеток DG, что уменьшило бы вероятность возникновения новой реакции на аналогичный, перекрывающийся стимул в нижележащих нейронах CA3. Данные, полученные на основе вычислительных моделей, свидетельствуют о том, что, когда нейроны CA3 слабо активируются входными сигналами DG, они будут более сильно и быстро реагировать на прямые входные сигналы EC, смещая свое предубеждение в сторону восприятия входных данных как знакомых, а не новых, и задействуя механизмы ассоциативного поиска (завершения паттерна) через свои повторяющиеся коллатеральные связи (Nolan et al., 2009). и др., 2011). Наши результаты согласуются с предсказанием о том, что физические упражнения сдвигают уровень СА3 в сторону разделения паттернов, в то время как уровень депрессии сдвигает обработку информации в сторону завершения паттерна. Эти результаты также согласуются с хорошо известным влиянием старения на нейрогенез и разделение паттернов. Связанное с возрастом снижение нейрогенеза было зафиксировано у многих видов (Heine et al., 2004; Barker et al., 2005; Klempin and Kempermann, 2007; Johnson et al., 2010), а экспериментальное прекращение нейрогенеза сопровождалось переходом от разделения паттернов к их завершению у грызунов (Клелланд и др., 2009). Кроме того, пожилые люди, у которых наблюдается возрастное снижение нейрогенеза, аналогичное тому, что наблюдается у грызунов (Knoth et al., 2010), также демонстрируют дефицит в выполнении задач, требующих разделения паттернов (Toner et al., 2009; Stark et al., 2010; Yassa et al., 2011; Холден и др., 2012; Старк и др., 2013).

В совокупности с хорошо известными эффектами физических упражнений и стресса на нейрогенез, а также растущими данными исследований на грызунах о критической роли нейрогенеза в тестах на память с высокой степенью интерференции (см. Введение), наши результаты согласуются с гипотезой о том, что нейрогенез является основной причиной улучшения состояния, вызванного физическими упражнениями, и депрессии.- связанный с этим дефицит в разделении паттернов, который мы наблюдали у людей-участников. Как упоминалось ранее, в нашем исследовании не использовалось прямое измерение нейрогенеза, поэтому мы не можем исключить возможность того, что физические нагрузки и стресс повлияли на одну или несколько дополнительных переменных, которые сами по себе могли вызвать или способствовать наблюдаемому воздействию на когнитивные функции, предположительно зависящие от нейрогенеза, которые описаны здесь. Действительно, известно, что как аэробные упражнения, так и стресс воздействуют на множество физиологических мишеней (например, Brown et al., 1999; McEwen, 2001; Cotman et al., 2007; ван Прааг, 2009), которые включают выработку нейротрофинов, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и инсулиноподобный фактор роста I типа (IGF-I). Нейротрофины являются зависимыми от активности регуляторами пластичности мозга. Уровень BDNF повышается при аэробных нагрузках и, являясь хорошо зарекомендовавшим себя положительным регулятором нейрогенеза в DG (Sairanen et al., 2005; Scharfman et al., 2005; Henry et al., 2007; Young et al., 2007; Cunha et al., 2010), также оказывает было показано, что он влияет на множество других факторов, помимо количества взрослых нейронов в субгранулярной зоне. Например, BDNF может влиять на высвобождение глутамата и ГАМК, а также на постсинаптическую активацию их рецепторов, которые, в свою очередь, могут индуцировать приток кальция и влиять на базальный возбуждающий постсинаптический потенциал клетки (Jovanovic et al., 2000; Cunha et al., 2010). BDNF также может активировать пути передачи сигнала, которые важны для LTP, посредством связывания с его рецептором TrkB [обзор приведен в работе Cunha et al. (2010)]. Все эти изменения могут способствовать общей пластичности мозга и повышению когнитивных способностей после физической нагрузки. Напротив, снижение синаптической пластичности из-за ингибирования передачи сигналов BDNF после хронического стресса может способствовать когнитивному дефициту, наблюдаемому у тех, кто набирает высокие баллы по шкале депрессии. Было замечено, что у тех, кто находится в состоянии депрессии, уровень периферического BDNF в сыворотке крови снижается (Shimizu et al., 2003). С другой стороны, лекарственные препараты-антидепрессанты, по-видимому, требуют передачи сигналов TrkB для восстановления поведения (Li et al., 2008). Периферический IGF-I также повышается при аэробных нагрузках и необходим для вызванного бегом увеличения нейрогенеза DG (Trejo et al., 2001) и плотности позвоночника на базальных дендритах в субрегионе CA1 гиппокампа (Glasper et al., 2010). Также было показано, что IGF-1 взаимодействует по тем же путям, что и BDNF, и был описан как регулятор индуцированной физической нагрузкой передачи сигналов BDNF (Ding et al., 2006; Cotman et al., 2007). Увеличение числа шипиков на дендритах пирамидных клеток при воздействии CA1 или IGF-1 на BDNF-зависимые сигнальные каскады, которые приводят к повышению пластичности в гиппокампе и за его пределами, может быть частично ответственным за улучшение обработки данных в гиппокампе при отсутствии изменений в нейрогенезе гиппокампа. Таким образом, предполагаемое повышение уровня BDNF и/или IGF-1, вызванное физической нагрузкой, и связанное с депрессией снижение доступности BDNF могут влиять на пластичность клеток в целом и когнитивные функции в отсутствие изменений в нейронах головного мозга у взрослых, которые теоретически могут лежать в основе изменений в обучении и памяти. о результатах работы сообщается здесь. Однако, если бы BDNF и IGF-1 оказывали большее плейотропное воздействие на когнитивные способности, то мы ожидали бы обнаружить ощутимые различия в выполнении зависящих от гиппокампа задач, которые вряд ли потребуют нейрогенеза, таких как CANTAB® PAL. Важно отметить, что мы не обнаружили каких-либо существенных различий между группами в выполнении этого конкретного задания. Кроме того, хотя BDNF и IGF-I могут влиять на другие факторы, помимо нейрогенеза в субгранулярной зоне, они, тем не менее, являются мощными регуляторами нейрогенеза в гиппокампе взрослого человека. Таким образом, было бы чрезвычайно трудно, по крайней мере у людей, проанализировать или разграничить зависимый от нейрогенеза и независимый вклад этих нейротрофинов в когнитивные процессы. Опять же, поскольку здесь не использовался показатель нейрогенеза, также возможно, что нормализация показателей разделения паттернов у занимающихся физическими упражнениями и их дефицит у лиц с высокими показателями BDI наблюдались при отсутствии изменений в нейрогенезе. Эта возможность не может быть полностью исключена без непосредственного измерения нейрогенеза у людей, однако, основываясь на огромном количестве исследований, последовательно демонстрирующих усиление нейрогенеза в гиппокампе после физической нагрузки и снижение после хронического стресса или введения гормонов стресса у различных видов животных, мы можем быть относительно уверены в нашем предположении. этот нейрогенез варьируется в зависимости от групп молодых людей, описанных здесь. Потребуются прорывы в технологиях и ряд изящных исследований, прежде чем мы сможем приблизиться к разграничению между зависимыми от нейрогенеза и независимыми воздействиями на когнитивные функции у людей и тем, как они могут регулироваться, например, физическими упражнениями и стрессом. Пока что мы опирались на установленные корреляты нейрогенеза из литературы о животных. В будущей работе мы планируем выявить дополнительные биомаркеры нейрогенеза как у грызунов, так и у людей. Несмотря на то, что физические упражнения оказывают широкий спектр полезных воздействий на мозг и когнитивные способности, это не означает, что нейрогенез DG не связан тесным образом со многими из этих когнитивных преимуществ и, возможно, даже с его антидепрессивными эффектами.

Применяемые здесь высокоинтенсивные интервальные тренировки могут вызвать больший стресс, чем традиционные аэробные упражнения. В целом, интенсивность и продолжительность упражнений могут привести к компромиссу между затратами и выгодой. Например, у грызунов однократная физическая нагрузка высокой интенсивности повышает чувствительность организма к воздействию острого стрессора (радиации), вызывая повышение маркеров окислительного стресса, в то время как хронические физические нагрузки оказывают противоположный эффект, вызывая защитные механизмы от окислительного стресса (de Lisio et al., 2011). Следовательно, существует необходимость в проведении дополнительных исследований на людях, изучающих влияние различной продолжительности и интенсивности аэробных тренировок у участников, ведущих сидячий образ жизни, по сравнению, например, с тренированными спортсменами. В частности, следует изучить соотношение между воздействием физических упражнений на положительные конечные показатели, такие как повышение уровня нейротрофинов, и отрицательными конечными показателями, такими как повышение уровня кортизола, маркеров воспалительного и окислительного стресса, а также на когнитивные показатели. Мы планируем использовать уровень кортизола в слюне в последующих экспериментах для контроля уровня стресса несубъективным способом.

Ограничением нашего исследования с упражнениями является относительно небольшой размер выборки, соответственно, результаты, представленные в исследовании 1, следует считать предварительными. Несмотря на то, что было отмечено значительное влияние упражнений на разделение шаблонов, возможно, что при увеличении выборки упражнения также могли повлиять на выполнение наших контрольных заданий (правильная классификация повторений и новых элементов, а также выполнение задания PAL). С другой стороны, в гораздо большей выборке, состоящей из более чем 50 человек, мы наблюдали значимую взаимосвязь между показателями депрессии и разделением паттернов, но никакой взаимосвязи между показателями депрессии и какими-либо из наших контрольных заданий. Еще одно предостережение заключается в том, что мы включили в нашу группу тех, кто не отвечал на упражнения, двух участников, которые не завершили тренировку. Тем не менее, просто взглянув на группу тех, кто отвечал, мы обнаружили статистически значимое выборочное улучшение в разделении паттернов до и после тренировки без какого-либо влияния на PAL. Мы планируем расширить результаты нашего исследования физических упражнений в будущей работе, включив в него контрольную группу, не занимающуюся физическими упражнениями, которую можно будет сравнить с теми, кто занимается физическими упражнениями (независимо от того, отвечают они или не отвечают), в отличие от проведения анализа на основе медианного разделения. Однако следует отметить, что наш анализ на основе разделения медианы и корреляционный анализ дали согласующиеся результаты.

Еще одной переменной, требующей дальнейшего изучения, является временной интервал, в течение которого физические упражнения или стресс могут усиливать или подавлять нейрогенез и влиять на память у людей. Сроки созревания новообразованных гранулярных клеток и их функциональной интеграции в сеть DG-CA3 у людей неизвестны, хотя, по оценкам грызунов, этот процесс может занять 2-4 недели (Snyder et al., 2009). Данные, полученные от макак-резусов, свидетельствуют о том, что у приматов этот процесс может занять еще больше времени (Ngwenya et al., 2006). Если бы наша программа упражнений длилась 12 недель вместо 6, мы, возможно, наблюдали бы большее или более последовательное увеличение VO2peak и функций памяти, зависящих от нейрогенеза. Было установлено, что длительные физические нагрузки максимизируют потенциал пролиферации для нейрогенеза DG, вызванного активностью, в то время как интенсивные физические нагрузки могут лишь частично восстановить нейрогенный потенциал субгранулярной зоны (Kempermann, 2010). Важный вопрос заключается в том, может ли относительно кратковременная физическая нагрузка, подобная той, что используется здесь, оказать сопоставимое воздействие на нейрогенез и когнитивные способности в группах населения, подверженных известному риску депрессии, например, у людей с легкими депрессивными симптомами, которые еще не соответствуют критериям для полного порогового эпизода депрессии, или даже у тех, у кого высокий риск депрессии. генетическая ответственность. Еще предстоит выяснить, могут ли физические упражнения способствовать восстановлению нейрогенеза и предотвращать приступы депрессии, но такой подход привлекателен как стратегия профилактики заболеваний, связанных со здоровьем.