Вступление
Ожирение, определяемое как аномальное или чрезмерное накопление жира в организме, является серьезной проблемой общественного здравоохранения1 как установленный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, диабета II типа, некоторых видов рака и общего снижения продолжительности жизни2. Кроме того, наблюдательные исследования показали связь между ожирением и депрессией. Например, Луппино и соавт.3 обнаружили, что у людей, страдающих ожирением, вероятность развития депрессии на 55% выше, в то время как у людей, страдающих депрессией, вероятность ожирения на 58% выше.Чтобы изучить наблюдаемую связь между ожирением и депрессией, в предыдущих исследованиях была проведена менделевская рандомизация (MR) - метод генетической эпидемиологии, который использует данные общегеномных ассоциативных исследований (GWAS) для определения того, является ли фактор риска причиной того или иного исхода4. Магнитно-резонансные исследования показали, что существует причинно-следственная связь между ожирением и депрессией, но не наоборот 5,6,7,8. В этих МРТ-исследованиях ожирение измерялось с использованием индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывается как вес (измеряемый в килограммах), деленный на квадрат роста (в метрах).
Хотя ИМТ является наиболее распространенным показателем ожирения (например, человек с ожирением обычно определяется как человек с ИМТ ≥ 30), его использование неоднократно подвергалось критике 9,10,11. Прежде всего, ИМТ не определяет разницу между жировой и нежирной массой. Это различие очень важно с физиологической точки зрения, поскольку жировая ткань обладает совершенно иными свойствами по сравнению с мышцами и костями, другими основными тканями, влияющими на массу тела. В частности, жировая ткань является эндокринным органом, который вырабатывает ряд адипокинов и воспалительных белков, которые связаны с негативными системными эффектами, которые также могут влиять на мозг 12. Кроме того, ИМТ не отражает расположение жировых отложений, и в то время как верхняя часть тела и висцеральный жир, которые чаще встречаются у мужчин, способствуют развитию нездорового кардиометаболического профиля13, жировая прослойка в нижней части тела, которая чаще встречается у женщин, по-видимому, защищает от этого 14. Кроме того, также может иметь значение, в какой степени ИМТ человека зависит от жира и где этот жир находится, поскольку эти факторы могут влиять на удовлетворенность своим телом и социальную стигматизацию с психологическими последствиями 15.
Целью данного исследования было углубить понимание взаимосвязи ожирения и депрессии путем оценки взаимосвязи между специфическими и биологически информативными компонентами ИМТ (жировой и обезжиренной массой тела, распределенной по конечностям и туловищу) и депрессией с помощью МРТ–исследования с использованием результатов крупных GWAS.
Материалы и методы
В общей сложности мы рассматриваем 21 антропометрический показатель: первые шесть - это ИМТ, вес, рост, процентное содержание жира в организме, масса жира в организме и масса обезжиренного вещества в организме; остальные 15 - процентное содержание жира, масса жира и масса обезжиренного вещества для каждого из туловищ, правой и левой руки, правая нога и левая нога. На дополнительном рисунке. На рис. 1 представлены генетические корреляции между 21 показателем. Мы используем МРТ для проверки того, является ли каждый показатель причинным фактором риска депрессии, а затем для проверки того, является ли депрессия причинным фактором риска для каждого показателя.Чтобы с помощью МРТ проверить, является ли один фенотип причинным фактором риска для другого, нам требуется сводная статистика GWAS по обоим фенотипам. Для определения антропометрических характеристик мы используем сводную статистику по всему геному, предоставленную лабораторией Нила (http://www.nealelab.is/uk-biobank/), которая провела анализ ассоциаций для более чем 2000 фенотипов из британского биобанка (http://www.ukbiobank.ac.uk/). Британский биобанк представляет собой популяционную группу, насчитывающую около 500 000 человек; 54% из них - женщины, средний возраст - 57 лет (диапазон 37-73 года), а 94% - белые британцы. Для антропометрических показателей средний размер выборки составляет 331 910 человек (точные цифры приведены в таблице 1); анализ проводился с использованием линейной регрессии, включающей десять основных компонентов и пол в качестве ковариат.
Что касается депрессии, мы используем сводные статистические данные из самого последнего исследования основных депрессивных расстройств (MDD), проведенного Консорциумом психиатрической геномики (PGC)6, доступного по адресу (https://www.med.unc.edu/pgc/results-and-downloads). В этом исследовании приняли участие люди из семи когорт; они использовали относительно либеральное определение MDD, основанное на самоотчетах, клинической оценке и изучении медицинских карт, с предполагаемой распространенностью среди населения в 15%. Ассоциативный анализ проводился с использованием логистической регрессии, включая значимо связанные основные компоненты в качестве ковариат. PGC предоставляет два набора сводных статистических данных: из своих основных GWAS, состоящих из 480 359 образцов (135 458 случаев и 344 901 контрольных), они сообщают результаты для 10 000 наиболее сильно ассоциированных SNP; в то время как из “вспомогательных GWAS”, состоящих из 173 005 образцов (59 851 случай и 113 154 контрольных), они сообщают результаты для всех SNPs. Поэтому при проверке того, является ли депрессия причинным фактором риска для одного из антропометрических показателей (для чего требуются результаты только для SNP, имеющих значительную связь), мы используем сводную статистику из основных GWAS, тогда как при проверке того, является ли антропометрический показатель причинным фактором риска для депрессии (для чего требуются результаты по всему геному)., мы используем сводную статистику из суб-GWAS.
В общей сложности, существует 6 568 396 SNP, общих для UK Biobank и PGC GWAS (мы исключили SNP с аллелями A & T или C & G, или с показателем info < 0,9). Мы проверяем, связан ли антропометрический показатель причинно-следственной связью с депрессией, используя обратновзвешенную регрессию, для которой мы используем R-пакет Mendelian randomization16. Чтобы решить, какие SNP использовать в этой регрессии, мы сначала определяем, какие из них имеют P < 5e−8 для измерения, затем уменьшаем их количество до тех пор, пока ни одна пара не останется в пределах 3 см при квадрате корреляции >0,05. Мы используем ту же стратегию, чтобы проверить, является ли депрессия причинным фактором риска для антропометрических показателей, за исключением того, что теперь мы идентифицируем набор независимых, значимых для всего генома SNP, определяющих депрессию.
Ключевым допущением МРТ является отсутствие плейотропии17. Например, SNP, которые мы используем при тестировании взаимосвязи между ИМТ и депрессией, должны быть причинно-следственными для ИМТ, но не для депрессии. Это сложно проверить напрямую, поэтому вместо этого мы проводим три анализа чувствительности. Во-первых, мы повторяем регрессию с обратным взвешиванием, исключая SNP, свидетельствующие о плейотропии (P < 0,05/N, где N - количество независимых, значимых для всего генома SNP). Во-вторых, вместо этого мы оцениваем причинно-следственную связь с помощью средневзвешенной регрессии, которая дает объективные оценки при условии, что по крайней мере 50% информации поступает от неплейотропных SNP. В-третьих, мы оцениваем пересечение по регрессии Эггера; пересечение, значительно отличное от нуля (P < 0,05), является признаком направленной плейотропии.
Наш первичный анализ фокусируется на ИМТ, весе, росте, массе жира в организме, массе обезжиренного жира в организме и процентном содержании жира в организме; наш вторичный анализ учитывает 15 показателей массы жира, массы обезжиренного жира и процентного содержания жира в организме в зависимости от местоположения. Поскольку мы проводим в общей сложности 42 теста, мы устанавливаем (консервативный) порог значимости с поправкой на Бонферрони на уровне P < 0,05/42 (это значение выполняется, когда наклон регрессии составляет ≥3,0 SDs от нуля).
Результаты
В таблице 1 указано количество независимых, значимых для всего генома SNP для каждого из 21 антропометрического показателя, а также степень фенотипической вариации, которую объясняет каждый набор SNP. Результаты нашего первичного анализа представлены на рисунках. 1 и 2 и в таблице 2. Наши основные выводы основаны на результатах регрессии с обратной дисперсией с использованием всех SNP (красные линии на каждом графике), в то время как остальные три регрессии (оранжевая, зеленая и синяя линии) представляют собой анализ чувствительности. Мы отмечаем, что каждый раз, когда наклон обратной дисперсионной регрессии с использованием всех SNP является статистически значимым, этот вывод подтверждается тремя анализами чувствительности (т.е. наклон остается значительным, когда SNP, демонстрирующие признаки плейотропии, исключены или когда мы используем взвешенную медианную регрессию, а регрессия Эггера не выявляет значимой направленности). плейотропия).Рисунок 1а подтверждает, что ИМТ является причинным фактором риска развития депрессии. Расчетный наклон обратной взвешенной регрессии составляет 0,17 (SD 0,03), что значительно больше нуля (P = 1e-7) и указывает на то, что увеличение ИМТ на 1 SD соответствует увеличению логарифмического отношения шансов (OR) депрессии на 0,17. На рисунке 1b показано, что существует причинно-следственная связь между весом и депрессией; однако предполагаемый наклон (0,13, SD 0,03) меньше, чем для ИМТ, что подтверждает текущее предпочтение измерения ожирения с использованием ИМТ, а не веса. На рисунке 1с показано, что высокий рост (низкорослость) является причинным фактором риска развития депрессии; предполагаемый наклон равен -0,06 (SD 0,02), что указывает на то, что увеличение роста на 1 SD соответствует уменьшению логарифмического отношения шансов (OR) для депрессии на 0,06.
На рисунках 1d и e показано, что процентное содержание жира в организме и масса жира в организме являются причинными факторами риска депрессии; оцененные значения очень похожи (0,20, SD 0,04 и 0,19, SD 0,03 соответственно), что указывает на отсутствие преимуществ в нормализации (т.е. измерении процентного содержания жира вместо жировой массы). Предполагаемый наклон на рис. 1f равен 0,06 (SD 0,03), что указывает на то, что МРТ не выявило доказательств того, что обезжиренное питание является причинным фактором риска развития депрессии.
На рисунке 2 показано, что, в соответствии с предыдущими исследованиями, нет существенных доказательств того, что депрессия является причинным фактором риска для любого из шести исследованных здесь антропометрических показателей.
В таблице 3 представлены результаты нашего вторичного анализа. Для каждого из 15 антропометрических показателей, зависящих от конкретного местоположения, результаты соответствуют результатам для всего тела; то есть, независимо от того, рассматриваем ли мы туловище, правую руку, левую руку, правую ногу или предплечье, мы снова обнаруживаем, что процентное содержание жира и жировая масса причинно связаны с депрессией, но эта обезжиренная масса таковой не является. Что касается процентного содержания жира и жировой массы, то мы заинтересованы в сравнении оценок наклона, поскольку значительные различия указывают на то, что риск развития депрессии зависит от расположения жировой ткани. Наибольшая разница наблюдается в процентном содержании жира, где предполагаемый наклон для левой ноги (0,34, SD 0,06) примерно в два раза больше, чем для туловища (0,16, SD 0,04); однако, хотя эта разница номинально значима (P = 0,01), она не является существенной после коррекции для множественных сравнений.
Обсуждение
Мы использовали МРТ для изучения причинно-следственной связи между различными антропометрическими показателями и депрессией. Сначала мы подтвердили, что ИМТ является фактором риска развития депрессии, но не нашли существенных доказательств того, что депрессия вызывает увеличение ИМТ. Эти результаты согласуются с недавними МРТ-исследованиями, в которых были представлены доказательства того, что более высокий ИМТ причинно увеличивает риск депрессии, но не наоборот 5,6,7,8.Наш основной вывод заключается в том, что жировая масса тела является фактором риска развития депрессии, а обезжиренная масса тела - нет, что указывает на то, что зависимость ИМТ от депрессии обусловлена жиром. Из таблицы 1 мы видим, что количество общегеномных ассоциированных SNP для обезжиренных продуктов (n = 667) и доля различий, которые они объясняют (11,9%), выше, чем соответствующие значения для процентного содержания жира (n = 336 и 4,9%) и массы жира (n = 387 и 5,8%), что указывает на то, что отсутствие доказательств причинно-следственной связи было не просто проблемой власти.
Мы также исследовали, зависит ли сила причинно-следственной связи между жировыми отложениями и депрессией от местоположения, но эти результаты были неубедительными; хотя точечные оценки показали, что жир на ногах сильнее влияет на риск депрессии, чем жир на туловище или руках, разница не была существенной после поправки на множественные сравнения.
Причинно-следственная связь, ведущая от увеличения жировой массы к депрессии, вероятно, имеет как психологические, так и биологические компоненты. Психологически воспринимаемая дискриминация по весу, стигматизация и неудовлетворенность образом тела могут быть причиной причинно-следственной связи;18,19,20,21 Биологически ожирение связано с несколькими эндокринными и метаболическими изменениями, которые были связаны с депрессией, включая изменение уровня глюкокортикоидов, адипокинов, инсулина, лептина и воспалительных сигналов22. Хотя наше исследование не было направлено на то, чтобы дать представление о том, как жир увеличивает риск депрессии, вывод о том, что жировая масса туловища не была более тесно связана с риском депрессии, чем жировая масса конечностей (скорее, мы обнаружили тенденцию к обратному), по—видимому, говорит в пользу психологического механизма, поскольку жир на туловище считается наиболее неблагоприятным с точки зрения метаболизма13.
В ходе обсервационных исследований была предпринята попытка разделить психологические и физиологические компоненты взаимосвязи между ожирением и депрессией. В подтверждение физиологического компонента, Jokela и соавт.23 обнаружили, что риск возникновения депрессивных симптомов, связанных с ожирением, увеличивается почти линейно с увеличением количества метаболических факторов риска; в частности, люди с ожирением, которые были метаболически нездоровы, имели более высокий риск депрессии, чем люди с ожирением, которые были метаболически здоровы (OR = 1,23; 95% ДИ: 1,05- 1,45). Однако это же исследование также показало, что метаболически здоровые люди, страдающие ожирением, имели более высокий риск депрессии, чем метаболически здоровые люди, не страдающие ожирением (ОШ = 1,29; 95% ДИ: 1,12- 1,50), что указывает на то, что метаболические факторы лишь частично объясняют увеличение риска депрессии, связанного с ожирением. Аналогичные результаты были получены в ходе лонгитюдного исследования Hamer et al.24.
В недавнем исследовании, проведенном Tyrrell и соавторами.8, также была предпринята попытка отделить психологический компонент ожирения от его неблагоприятных метаболических последствий — и для этого была использована МРТ. В частности, Tyrrell и соавторы. использовали два генетических инструмента, которые оба представляли ИМТ, но один из них имел неблагоприятные метаболические последствия, а другой - нет. Они обнаружили, что оба показателя были связаны с повышенным риском депрессии, что позволяет предположить, что причинно-следственная связь между ИМТ и депрессией в первую очередь обусловлена психологическими последствиями ожирения, а не его неблагоприятными метаболическими эффектами8. Этот вывод хорошо согласуется с результатами нашего исследования.
В дополнение к результатам о влиянии жировых отложений на риск развития депрессии, мы также обнаружили данные, свидетельствующие о том, что высокий рост (низкорослость) является причинным фактором риска развития депрессии. Несколько крупных обсервационных исследований показали, что низкий рост связан с ухудшением психического здоровья25, снижением качества жизни, связанного со здоровьем, 26, симптомами депрессии у подростков27 и взрослых28,29 и самоубийствами у мужчин30. Другие исследования не выявили никакой связи между ростом и депрессией или самоубийством31 или незначительного влияния роста на психическое здоровье32. Связь между низким ростом и плохим психическим здоровьем может быть объяснена мешающими факторами, такими как социально-экономический статус, внутриутробное развитие или детские факторы, или причинно-следственным влиянием роста на риск депрессии33,34. Наши результаты показывают, что, по крайней мере, часть связи между низким ростом и депрессией действительно обусловлена прямым причинно-следственным эффектом.
Наконец, мы отмечаем некоторые ограничения в нашей работе. Во-первых, оценки MR основаны на трех ключевых допущениях: (i) SNP, используемые в качестве генетических предикторов признака, являются причинно-следственными для этого признака; (ii) эти SNP не связаны с факторами, влияющими на связь признака и результата; (iii) эти SNP влияют на результат только через причинно-следственную связь (то есть плейотропии нет). Мы можем быть уверены в (i), потому что наши генетические предсказатели использовали только SNP, прочно ассоциированные (P < 5e-8) с этим признаком, в то время как (ii) должно быть верным, поскольку генотипы индивидуума распределяются случайным образом во время формирования гамет. Трудно точно проверить (iii), однако наш анализ чувствительности показывает, что наши выводы не являются следствием плейотропии.
Во-вторых, британский Биобанк измерил массу жира и обезжиренных продуктов с помощью анализа биоэлектрического импеданса (с использованием анализатора состава тела Tanita BC418MA), который считается менее точным, чем такие методы, как двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия. Однако мы ожидаем, что ошибка измерения приведет к тому, что оценки содержания жиров и обезжиренных продуктов станут более похожими, поэтому тот факт, что мы обнаружили значительную разницу, указывает на то, что измерения британского Биобанка были достаточно точными для наших целей.
В-третьих, мы отмечаем, что некоторые образцы были общими как для антропометрического, так и для MDD GWAS (в PGC GWAS было использовано около 30 000 человек из британского биобанка). Хотя это совпадение, вероятно, окажет лишь незначительное влияние35, в идеале наш анализ можно было бы повторить, используя сводную статистику совершенно независимых GWAS.
В-четвертых, хотя мы нашли только косвенные доказательства того, что расположение жировых отложений влияет на риск депрессии, мы признаем, что высокая корреляция между измерениями, проведенными на туловище, руках и ногах (дополнительный рисунок. 1), уменьшила бы наши возможности по обнаружению существенных различий.
В-пятых, на взаимосвязь ожирения и депрессии могут влиять психологические и физиологические факторы, зависящие от пола. Хотя мы не смогли проверить половые различия, поскольку PGC не опубликовала результаты анализа депрессии только у мужчин и только у женщин, это заслуживает дальнейшего изучения.
В заключение, данное исследование предоставляет доказательства того, что причинно-следственная связь между ИМТ и депрессией определяется массой тела и ростом, а не количеством обезжиренного жира. Эти результаты представляют собой важные новые знания о роли антропометрических показателей в этиологии депрессии. Они также предполагают, что уменьшение жировой массы снизит риск депрессии, что окажет дополнительную поддержку мерам общественного здравоохранения, направленным на сокращение эпидемии ожирения.
Источник