Исследование Наркоманов Показало, Что Кокаин Вредит "Центру Удовольствия" Мозга; Наркотик Воздействует На Те Самые Клетки, Которые Позволяют Потребителям Ощущать Его Воздействие

ЭНН–АРБОР, МИЧИГАН - Новые результаты исследований убедительно свидетельствуют о том, что кокаин "кусает" руку, которая его подает, по сути, нанося вред или даже убивая те самые клетки мозга, которые вызывают "кайф", испытываемый потребителями кокаина.

Это первое в истории прямое обнаружение вызванного кокаином повреждения ключевых клеток дофаминового "центра удовольствия" человеческого мозга может помочь объяснить многие аспекты кокаиновой зависимости и, возможно, способствовать разработке лекарств от зависимости. Это также может помочь ученым понять другие расстройства, связанные с теми же клетками мозга, включая депрессию.

Это последние результаты исследования с использованием посмертных образцов мозговой ткани лиц, злоупотреблявших кокаином, и контрольных групп, проведенного в Системе здравоохранения Мичиганского университета и Системе здравоохранения штата Вирджиния в Анн-Арборе. Статья будет опубликована в январском номере Американского журнала психиатрии.

"На сегодняшний день это самое четкое доказательство того, что специфическим нейронам, с которыми взаимодействует кокаин, он не нравится, и действие наркотика их беспокоит", - говорит Карли Литтл, доктор медицины, доцент кафедры психиатрии в медицинской школе U-M и руководитель лаборатории аффективной нейрофармакологии VAHS. "Сейчас перед нами стоят следующие вопросы: находятся ли клетки в состоянии покоя или повреждены, является ли эффект обратимым или постоянным и можно ли его предотвратить?"

Литтл и его коллеги сообщают о результатах обследования 35 известных лиц, злоупотребляющих кокаином, и 35 лиц, не употребляющих наркотики, примерно того же возраста, пола, расы и причин смерти. Используя образцы мозга, обычно удаляемые при вскрытии, исследователи измерили несколько показателей состояния дофаминовых клеток мозга испытуемых, которые выделяют химическое вещество, передающее сигналы удовольствия, - дофамин. Эти клетки напрямую взаимодействуют с кокаином.

Команда исследовала уровни белка под названием VMAT2, а также связывание VMAT2 с молекулой селективного радиоактивного индикатора и общий уровень дофамина.

Во всех трех случаях уровень употребления кокаина был значительно ниже, чем у лиц контрольной группы. Как правило, этот уровень был самым низким у лиц, употребляющих кокаин, страдающих депрессией.

В статье приводятся наиболее убедительные на сегодняшний день доказательства того, что употребление кокаина вредит дофаминовым нейронам, поскольку в ней используются три молекулярных показателя, которые обеспечивают достоверную оценку состояния дофаминовых нейронов.

Литтл объясняет, что дофамин запускает действия, необходимые для повторения предыдущих удовольствий. Он не только вызывает у наркоманов "кайф" – он помогает нам есть, работать, испытывать эмоции и размножаться. Обычно, когда происходит что-то приятное, дофаминовые нейроны закачивают химическое вещество в промежутки между собой и родственными клетками мозга. Дофамин находит путь к рецепторам в соседних клетках, запуская сигналы, которые помогают вызвать различные чувства или ощущения.

Затем дофамин обычно возвращается в свою родную клетку, проходя через шлюз в мембране, называемый транспортером. Пока наш мозг ожидает другого приятного стимула – вкусной еды, улыбки друга, поцелуя, – дофамин находится в ожидании внутри нейрона, изолированный в крошечных пакетах, называемых везикулами. VMAT2 действует как насос, который доставляет возвращающийся дофамин в везикулы.

Когда приходит время для очередного выброса дофамина, пузырьки сливаются с клеточной мембраной, выбрасывая свое содержимое в щель, или синапс, и процесс передачи сигналов удовольствия начинается снова.

Дофаминовые нейроны в центре удовольствия мозга отмирают с постоянной скоростью в течение жизни человека. Серьезные повреждения являются отличительной чертой болезни Паркинсона, приводящей к потере контроля над движениями. "Как следует из самих слов, между движением и эмоциями существует тесная связь", - говорит Литтл. "Эмоции приводят вас в движение - это подготовка к действию. Неудивительно, что базальные ганглии, где находятся дофаминовые нейроны, очень активны в "эмоциональных состояниях"".

При первом приеме кокаин оказывает разрушительное воздействие на дофаминовую систему мозга: он блокирует транспортеры, которые возвращают дофамин в родную клетку, как только его сигнальная функция выполнена. Поскольку деваться некуда, дофамин накапливается в синапсах и продолжает связываться с рецепторами других клеток, посылая сигналы удовольствия снова и снова. Это помогает вызвать у потребителей кокаина ощущение сильного "кайфа".

Поскольку дофаминовая система помогает нам распознавать приятные переживания и стремиться к их повторению, долгосрочное воздействие кокаина на дофамин, вероятно, способствует возникновению тяги к наркотикам у наркоманов, снижению мотивации, подавлению эмоций и дискомфортной ломке, с которой они сталкиваются.

В последние годы многие исследователи пришли к выводу, что хроническое употребление кокаина заставляет мозг адаптироваться к присутствию наркотика, изменяя молекулы, участвующие в высвобождении и обратном захвате дофамина, а также генетические инструкции, необходимые для производства этих молекул. Литтл и его коллеги изучают влияние длительного употребления кокаина на мозг на молекулярном уровне, пытаясь объяснить эффекты, наблюдаемые у потребителей кокаина и наркоманов.

В нескольких исследованиях, включая текущее, они использовали посмертные образцы мозговой ткани известных потребителей кокаина, которые употребляли этот наркотик в момент своей смерти, и хорошо подобранных контрольных субъектов. Они сосредоточили свое внимание на полосатом теле, области мозга с наибольшей концентрацией дофаминовых нейронов.

С одобрения попечительского совета U-M Institutional Review Board и соответствующего согласия, они опросили родственников и друзей испытуемых и спросили их об употреблении алкоголя, психических заболеваниях и других характеристиках.

Ранее команда ученых показала, что у потребителей кокаина больше переносчиков дофамина, что позволяет предположить, что клетки пытались создать больше обратных путей, чтобы компенсировать заблокированные. Недавно они показали на клеточных культурах, что кокаин вызывает перемещение большего количества переносчиков дофамина изнутри клетки к мембране, повышая общий уровень поглощения дофамина.

Полученные данные подтверждают идею о том, что хроническое злоупотребление кокаином приводит к феномену, наблюдаемому у животных, который называется аллостазом вознаграждения. При длительном употреблении кокаина реакция мозга на наркотик "перестраивается", и прием наркотиков, который когда-то преследовался ради удовольствия, становится приемом наркотиков, направленным на то, чтобы избежать негативных ощущений, связанных с отсутствием кокаина.

Новые данные свидетельствуют о том, что такое же явление наблюдается у людей, употребляющих кокаин, и оно довольно выражено на нейрохимическом уровне. Эксперимент проливает свет на молекулярные механизмы, задействованные в том, как клетки мозга, вырабатывающие дофамин, пытаются адаптироваться к насыщенной кокаином среде.

Уровни белка VMAT2, измеряемые с помощью специфических антител, которые связываются с этим белком, не так подвержены влиянию других факторов, как переносчики дофамина. Наличие связи с VMAT2, измеряемое с помощью уникального радиоактивного индикатора, разработанного специалистами U-M в области ядерной медицины, является еще одним показателем присутствия и активности VMAT2. А общий уровень дофамина, измеряемый с помощью жидкостной хроматографии, показывает, сколько этого химического вещества было доступно на момент смерти.

В целом, все три показателя были значительно ниже у лиц, употребляющих кокаин, чем у лиц, не употребляющих наркотики. Злоупотребление алкоголем в анамнезе у лиц, употребляющих кокаин, или лиц контрольной группы существенно не повлияло на разницу.

Уровни белка VMAT2 были самыми низкими у семи потребителей кокаина с расстройствами настроения, которые могли быть вызваны употреблением кокаина. Исследователи обнаружили, что у тех, кто употребляет кокаин в депрессии, более серьезные проблемы с зависимостью и психическим здоровьем, чем у тех, кто не страдает депрессией. Литтл выдвигает гипотезу о том, что уменьшение количества дофаминовых пузырьков и увеличение их переносчиков могут способствовать депрессии, вызванной употреблением кокаина, и другим депрессивным расстройствам. Это может объяснить, почему люди, употребляющие кокаин в состоянии депрессии, с меньшей вероятностью реагируют на некоторые методы лечения депрессии.

В целом, по словам Литтла, "мы могли бы наблюдать результат попытки мозга регулировать дофаминовую систему в ответ на употребление кокаина, пытаясь уменьшить количество высвобождаемого дофамина за счет снижения способности накапливать его в пузырьках. Но мы также можем наблюдать реальное повреждение или гибель дофаминовых нейронов. В любом случае, это подчеркивает хрупкость этих нейронов и показывает порочный круг, который может создать употребление кокаина". Новые методы лечения должны будут разорвать этот порочный круг, добавляет он, и новые результаты могут помочь клиническим исследователям.

Он также подчеркивает, что уязвимость дофаминовых нейронов важна для понимания настроений и действий нормальных взрослых людей, поскольку они стареют и естественным образом теряют дофаминовые нейроны. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что неконтролируемый дофамин со временем может стать слегка токсичным.

В будущих исследованиях Литтл и его коллеги надеются найти различия в количестве дофаминовых нейронов в образцах мозга испытуемых и изучить активность генов в клетках потребителей кокаина и контрольной группы. Они также надеются, что их результаты помогут другим исследователям изучить живых потребителей кокаина и выявить признаки снижения уровня VMAT2.

Помимо Литтла, авторами исследования являются Дэвид Кролевски, доктор медицинских наук; Лиан Чжан, доктор философии; и Бадер Кассин, доктор медицинских наук. Исследователь ядерной медицины Кирк Фрей, доктор медицинских наук, возглавлял команду, которая разработала радиоактивный индикатор, используемый для измерения уровней связывания с VMAT2. Исследование финансировалось Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками при Национальном институте здравоохранения и было удостоено премии за заслуги в области здравоохранения.