Атипичные нейролептики связаны с изменениями массы тела (1) и гомеостаза глюкозы (2), и появляется все больше свидетельств того, что эти препараты также могут повышать риск недавно диагностированного сахарного диабета (3-6). Аналогичным образом, сообщалось, что некоторые антидепрессанты вызывают значительное увеличение массы тела (7) и нарушение гомеостаза глюкозы, что наблюдалось in vitro (8) и in vivo (9-13). Однако данные о риске развития диабета, связанном с приемом антидепрессантов, весьма скудны. Недавнее рандомизированное исследование программы профилактики диабета (14) выявило повышенный риск развития диабета у пациентов из группы высокого риска, которые принимали антидепрессанты на начальном этапе, постоянно или с перерывами в течение периода исследования, и которые получали плацебо или изменения образа жизни во время исследования; этот повышенный риск не наблюдался у пациентов, которые получали антидепрессанты в течение периода исследования. противодиабетический препарат метформин в качестве профилактического средства. Два обсервационных исследования дали неоднозначные данные. В то время как одно исследование не выявило повышенного риска развития диабета у лиц, принимающих антидепрессанты, по сравнению с теми, кто их не принимает (15), другое выявило повышенный риск развития диабета у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты, по сравнению с монотерапией трициклическими антидепрессантами (16).
Целью данного исследования было выяснить, связано ли применение антидепрессантов при депрессивных расстройствах с повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов в возрасте не менее 30 лет и зависит ли этот риск от продолжительности лечения или суточной дозы.
Метод
Мы провели исследование "случай-контроль" в когорте пациентов с депрессией, получавших по крайней мере один новый рецепт на антидепрессант в период с 1 января 1990 года по 30 июня 2005 года. Исследование было одобрено консультативной группой по научным и этическим вопросам Исследовательской базы данных общей практики Великобритании (GPRD).Источник данных
Данные были получены из GPRD, который содержит медицинские карты более чем 6,4 миллионов пациентов примерно из 450 клиник общей практики в Соединенном Королевстве. Пациенты регистрируются врачами общей практики, которые согласились предоставить данные для исследовательских целей в GPRD и прошли инструктаж по стандартизированной компьютерной записи медицинской информации. Записанная информация включает характеристики пациента (например, возраст, пол, курение, рост и вес), назначенные лекарства, диагнозы, направления к консультантам и больницам, а также историю болезни. Полнота и достоверность зарегистрированной информации о диагнозах и воздействии лекарств, постоянно проверяемой сотрудниками GPRD, были подтверждены в ходе нескольких исследований (17-19). База данных использовалась для изучения многочисленных заболеваний, включая сахарный диабет (4).Изучаемая популяция
Запись в когорту определялась как дата первого назначения антидепрессанта. Для включения в исследование пациентам должно было быть не менее 30 лет на момент включения в когорту; у них не был диагностирован сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе и они не получали пероральных противодиабетических средств или инсулина до включения в когорту; у них была диагностирована депрессия в течение 180 дней до или 90 дней после включения в когорту. включение в когорту; не получали лечения антидепрессантами в течение года, предшествовавшего их первому назначению (включение в когорту); иметь по крайней мере одну запись в базе данных об индексе массы тела (ИМТ) перед включением в когорту; и зарегистрироваться в клинике с гарантированными стандартами качества регистрируемых данных GPRD по крайней мере за 1 год до включения в когорту. Наблюдение велось с момента включения каждого пациента в когорту до первой даты любого из следующих событий: нового начала диабета; перехода на другой антидепрессант или его комбинации с другими антидепрессантами; смерти; окончания регистрации в клинике; или окончания периода исследования.Потенциальные случаи сахарного диабета были выявлены с использованием заранее определенных кодов диабета и рецептов на пероральные противодиабетические средства и инсулин. Чтобы быть включенным в исследование, пациенту должен был быть выписан по крайней мере один рецепт на противодиабетический препарат, или два диагноза диабета в разные календарные дни, или диагноз диабета и специфический для диабета тест (например, на гликозилированный гемоглобин) в разные календарные дни. Это определение случая было использовано для исключения из группы пациентов с подозрением на сахарный диабет, который впоследствии не был подтвержден (внутренняя валидация). Поскольку в соответствии с диагностическими кодами диабета не всегда возможно провести различие между сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, в когорту были включены только пациенты в возрасте старше30 лет, чтобы убедиться, что случаи сахарного диабета, скорее всего, были сахарным диабетом 2-го типа. Дата начала диабета (индексная дата) была определена как первый диагноз диабета, первое назначение перорального противодиабетического препарата или первое назначение инсулина, в зависимости от того, что наступило раньше. Для каждого случая мы случайным образом выбирали до четырех субъектов сравнения из группы риска, которые все еще находились под наблюдением и у которых не развился сахарный диабет (выборка по плотности заболеваемости). Субъекты сравнения были сопоставимы с субъектами наблюдения по возрасту (±2 года), полу и году поступления в когорту. Дата, которая привела к тому же сроку наблюдения, что и для соответствующего пациента, была указана в качестве индексной даты для субъекта сравнения.
Определение степени воздействия антидепрессантов
Во время наблюдения мы выявили все рецепты на антидепрессанты и определили продолжительность каждого приема, разделив количество прописанных таблеток на количество таблеток, которые необходимо принимать ежедневно. Мы классифицировали антидепрессанты на трициклические и тетрациклические антидепрессанты, СИОЗС, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и гетерогенную группу “других антидепрессантов” смешанного действия (таблица 1). Мы классифицировали воздействие на “недавнее”, “бывшее” и “прошедшее в прошлом” в зависимости от употребления антидепрессантов до расчетной даты. Недавнее воздействие было определено как действие по рецепту, которое продолжалось в течение 6 месяцев до даты проведения индексации. Если отпуск по рецепту заканчивался между 6 и 12 месяцами до расчетной даты, он классифицировался как прежнее воздействие, а если он заканчивался между 12 и 24 месяцами до расчетной даты, он считался прошлым воздействием. “Неиспользование” было определено как отсутствие приема антидепрессантов в течение 2 лет, предшествовавших дате проведения индексации. Чтобы выяснить, оказало ли существенное влияние определение этих временных интервалов на результаты, мы провели анализ чувствительности, используя временные интервалы для последнего использования, равные 3 месяцам, 1 месяцу, 14 дням, 7 дням и 0 дням. У последних пользователей мы рассчитали совокупную продолжительность приема антидепрессантов до расчетной даты, сложив продолжительность всех назначений каждого антидепрессанта. Мы разделили накопленное использование на краткосрочное (<12 месяцев), среднесрочное (12-24 месяца) и долгосрочное (>24 месяцев). Мы определили суточную дозу антидепрессантов, умножив дозу в таблетках на предписанное количество таблеток в день. Для последних пользователей мы рассчитали среднюю суточную дозу в течение 6 месяцев, предшествовавших дате индексации. Среднее значение суточной дозы у субъектов сравнения использовалось в качестве граничного значения для классификации недавних пользователей на “низких” дозах (≤ средней дозы у субъектов сравнения) или “умеренных/высоких” дозах (> средней дозы у субъектов сравнения). Рассчитанные пороговые значения составили 38 мг для амитриптилина, 300 мг для бупропиона, 20 мг для циталопрама, 20 мг для кломипрамина, 62,5 мг для дотипина, 30 мг для доксепина, 10 мг для эсциталопрама, 20 мг для флуоксетина, 50 мг для имипрамина, 140 мг для лофепрамина, 25 мг для миансерина, 30 мг для миртазапина, 200 мг для нефазодона, 30 мг для нортриптилина, 20 мг для пароксетина, 15 мг для фенелзина, 5 мг для протриптилина, 8 мг для ребоксетина, 50 мг для сертралина, 100 мг для тразодона, 50 мг для тримипрамина и 75 мг для венлафаксина.Статистический анализ
Коэффициенты заболеваемости сахарным диабетом при недавнем, бывшем и прошедшем применении антидепрессантов по сравнению с неиспользованием были рассчитаны на основе коэффициентов вероятности, рассчитанных методом условной логистической регрессии с использованием программы PHREG в SAS версии 9.1 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина). Мы построили индивидуальные модели, характеризующие недавних пользователей в соответствии с кумулятивным значением продолжительность применения, средняя суточная доза и их сочетание. Мы провели стратифицированный анализ в зависимости от пола, возраста и исходного ИМТ. В ходе предварительного анализа мы исследовали, была ли депрессия более тяжелой у пациентов, длительное время принимавших антидепрессанты, используя количество дней, в течение которых у пациента была диагностирована депрессия за год до даты проведения индексации, в качестве показателя тяжести депрессии. Для всех анализов исходной категорией было отсутствие воздействия антидепрессантов в течение 2 лет, предшествовавших дате проведения индексации. Значение p ниже 0,05 (двоякое) считалось значимым, и для всех коэффициентов заболеваемости были рассчитаны 95% доверительные интервалы (ДИ). Все многомерные модели учитывали гиперлипидемию, артериальную гипертензию, курение (в настоящее время, в прошлом, никогда не курил и неизвестно), ИМТ на момент включения в когорту (<18.5, 18.5–24.99, 25-29.99, 30-34.99, 35-39.99, и ≥40), а также назначение других лекарственных препаратов в течение 3 месяцев до начала лечения. назначают препараты, которые могут привести к увеличению массы тела и/или повышенному риску развития сахарного диабета (бета-адреноблокаторы, тиазиды, нейролептики, карбамазепин, фенитоин, вальпроаты, литий и кортикостероиды).Результаты
В общей сложности 165 958 пациентов из базы данных GPRD соответствовали нашему определению когорты, что составляет 464 116 человеко-лет наблюдения. Количество включенных и исключенных пациентов показано на рисунке 1. Наибольшее количество времени, в течение которого человек подвергался воздействию флуоксетина (26 664 человеко-года), за ним следуют дотипин (17 886 человеко-лет), пароксетин (15 197 человеко-лет), циталопрам (12 440 человеко-лет), сертралин (7 153 человеко-года) и амитрипилин (6 855 человеко-лет). Мы выявили 2423 потенциальных случая сахарного диабета, из которых 2243 пациента (92,6%) соответствовали нашему определению и были включены в окончательный анализ "случай-контроль" (рис. 1). К этим пациентам мы случайным образом подобрали 8 963 пациента для сравнения из группы групп риска, таким образом, выявив четырех пациентов для сравнения для большинства пациентов (99,8%). Среднее время наблюдения составило 2,8 года для каждого пациента и для всех пациентов для сравнения. В таблице 2 приведены исходные характеристики обеих групп. Наш анализ подтвердил, что высокий ИМТ на исходном этапе является наиболее сильным предиктором впервые выявленного диабета. В общей сложности 1337 пациентов (59,6%) и 5142 пациента для сравнения (57,4%) принимали антидепрессанты в течение 2 лет до даты проведения исследования. Из них 851 пациент и 3036 субъектов сравнения были недавними пользователями. Поскольку только один пациент и один субъект сравнения принимали ингибиторы МАО, дальнейший анализ этой категории препаратов не проводился.Анализ чувствительности различных определений временного интервала для недавнего применения привел к схожим оценкам риска для групповых и индивидуальных антидепрессантов. Стратифицированный анализ по возрасту, полу и исходному ИМТ выявил схожие оценки риска и отсутствие признаков взаимодействия. Предварительный анализ не показал, что у тех, кто принимал антидепрессанты длительное время, депрессия была более выраженной, чем у тех, кто принимал антидепрессанты средне- или краткосрочно. Поправка на тяжесть депрессии в многофакторных моделях существенно не изменила результаты.
Обсуждение
В этом крупном обсервационном исследовании, в котором приняли участие более 160 000 пациентов с депрессивным расстройством, получавших антидепрессанты, недавнее длительное применение антидепрессантов в умеренных и высоких суточных дозах было связано с увеличением риска развития диабета на 84%. Эта связь наблюдалась как для трициклических антидепрессантов, так и для СИОЗС. Лечение антидепрессантами в течение более короткого периода времени или в более низких суточных дозах не было связано с повышенным риском. Недавнее применение других антидепрессантов было связано с повышением риска развития диабета на 80%; однако влияние дозы или продолжительности воздействия обнаружить не удалось, вероятно, из-за довольно малого числа пациентов, подвергшихся воздействию препарата, и субъектов сравнения.Наши результаты подтверждаются недавно опубликованными данными рандомизированного исследования Diabetes Prevention Program, в ходе которого изучались новые случаи развития диабета у пациентов с высоким риском развития диабета, получавших противодиабетический препарат метформин, изменения образа жизни или плацебо (14). Непрерывный прием антидепрессантов в течение средней продолжительности исследования в 3,2 года был связан с повышением риска развития диабета на 2,60% (95% ДИ=1,37–4,94) в группе плацебо и на 3,39% (95% ДИ=1,61–7,13) в группе, принимавшей меры по изменению образа жизни. Периодический прием антидепрессантов также увеличивал риск развития диабета в обеих группах лечения. В группе исследования, принимавшей метформин, повышенного риска не наблюдалось, возможно, из-за снижения веса, а не увеличения его на фоне приема метформина (20). Метформин также ослаблял влияние других факторов риска развития диабета, таких как исходный ИМТ (21).
В ходе обсервационных исследований были получены противоречивые данные о риске развития диабета у лиц, принимающих антидепрессанты. Кнол и соавт. (15), используя данные о рецептах из базы данных PHARMO, не выявили повышенного риска развития диабета у лиц, принимающих антидепрессанты. Их исследование имело ряд ограничений. В отличие от нашего исследования, у них отсутствовала информация об ИМТ, факторах образа жизни и показаниях к лечению антидепрессантами, и, следовательно, они не могли учесть эти факторы при статистическом анализе. В их исследование были включены только пациенты с сахарным диабетом, получавшие противодиабетическую терапию, в то время как мы также включили пациентов с диагнозом сахарный диабет, которые еще не получали противодиабетическую терапию. В отличие от нашего исследования, в которое были включены пациенты, впервые принимающие антидепрессанты, Кнол и др. также были включены пациенты, которые чаще всего употребляли антидепрессанты, что, возможно, перевыполняло число пациентов, которые хорошо переносят лечение антидепрессантами. Они также не учитывали продолжительность или дозу лечения антидепрессантами, что было наиболее важным в нашем анализе.
Некоторые другие обсервационные исследования указывают на связь между антидепрессантами и диабетом. Brown и соавт. (16) сообщили о повышенном риске развития диабета у лиц, одновременно принимающих трициклические антидепрессанты и СИОЗС, по сравнению с теми, кто принимал только трициклические препараты. Аналогичный анализ комбинированного применения был невозможен в нашем исследовании, поскольку мы исключили лиц, принимавших более одного антидепрессанта, чтобы обеспечить чистые категории воздействия. В ходе проведенного в Норвегии перекрестного обследования состояния здоровья было обнаружено, что СИОЗС связаны с абдоминальным ожирением и гиперхолестеринемией, а также наблюдалась тенденция к ассоциации с сахарным диабетом (22). Анализ спонтанных сообщений о побочных реакциях на лекарственные препараты, зарегистрированных в Базе данных Всемирной организации здравоохранения о побочных реакциях на лекарственные препараты, показал увеличение коэффициента вероятности сообщений о гипергликемии и гипогликемиях, связанных с приемом антидепрессантов (23). Связь с гипергликемией была наиболее выраженной после более чем 1-летнего приема антидепрессантов. Аналогичным образом, мы наблюдали увеличение риска развития диабета только при длительном приеме антидепрессантов.
Каковы возможные механизмы наблюдаемой связи? Увеличение веса является распространенным побочным эффектом при краткосрочном и долгосрочном лечении трициклическими антидепрессантами и уже было описано в 1970-х годах (24, 25). За первоначальным быстрым увеличением веса следует более медленный, но продолжительный прирост с постоянной скоростью (26). Имеются противоречивые данные по вопросу о том, различаются ли отдельные трициклические антидепрессанты по потенциалу увеличения веса. В то время как некоторые исследования показали более высокую прибавку в весе при приеме амитриптилина, чем при приеме других трициклических антидепрессантов (27, 28), другие - нет (29, 30). Мы наблюдали повышенный риск развития сахарного диабета только при длительном применении амитриптилина. Оценки риска при длительном применении кломипрамина, нортриптилина и тримипрамина также были повышены более чем в два раза, но не достигли статистической значимости, скорее всего, из-за небольшого числа пациентов и субъектов сравнения, принимавших эти препараты.
Изменения веса, связанные с лечением СИОЗС, носят сложный характер. Имеются данные о первоначальном стабильном весе или даже потере веса при применении СИОЗС с последующим увеличением веса при более длительном применении (31, 32). Некоторые исследования показали различия в потенциале отдельных СИОЗС вызывать увеличение веса. В рандомизированном двойном слепом 6-месячном исследовании продолжения терапии СИОЗС увеличение массы тела чаще отмечалось у пациентов, получавших пароксетин, чем у пациентов, получавших сертралин (33,1% против 20,2%, p<0,05) (33). В другом рандомизированном исследовании также сообщалось о наибольшем увеличении веса при приеме пароксетина по сравнению с сертралином или флуоксетином (34). Это соответствует нашим выводам о четырехкратном увеличении риска развития сахарного диабета, связанном с длительной терапией пароксетином в суточных дозах выше 20 мг/сут, но не с длительным приемом флуоксетина, циталопрама или сертралина.
Наш вывод о повышенном риске применения флувоксамина, который, как сообщалось, не вызывал заметного увеличения массы тела, был основан на данных четырех пациентов, принимавших флувоксамин, и двух пациентов сравнения, и поэтому его следует интерпретировать с осторожностью.
В отличие от гетерогенной группы других антидепрессантов, мы наблюдали повышенный риск развития диабета, связанный с недавним длительным приемом венлафаксина. Имеются противоречивые данные об изменениях веса, связанных с лечением венлафаксином. В то время как в некоторых исследованиях не сообщалось об увеличении веса (35) или даже о потере веса (36, 37), в других было обнаружено увеличение веса при приеме более высоких доз венлафаксина (38) или, по крайней мере, восстановление первоначальной потери веса при длительном лечении (39). В инструкции по назначению венлафаксина потеря веса рассматривается как потенциальный побочный эффект, но также упоминается увеличение веса как частый побочный эффект (40). Однако следует отметить, что наблюдаемый риск развития диабета, связанный с длительным приемом венлафаксина, был основан на данных о восьми пациентах, получавших венлафаксин, и 10 пациентах, получавших венлафаксин для сравнения.
Другие механизмы, помимо увеличения веса, могут играть роль в повышении риска развития диабета, связанного с приемом антидепрессантов. В этом отношении интересно, что в ходе исследования Программы профилактики диабета повышенный риск развития диабета у лиц, принимающих антидепрессанты, оставался значительно повышенным даже после корректировки на наблюдаемое увеличение массы тела (14). Таким образом, могут играть роль и другие механизмы, такие как гипергликемические эффекты норадренергической активности антидепрессантов.
Могут ли наши результаты быть объяснены тем фактом, что депрессия сама по себе, а не лечение антидепрессантами, увеличивает риск развития диабета? Сообщалось, что у пациентов с депрессией риск развития диабета увеличивается на 35% по сравнению с лицами, не страдающими депрессией (15). Причины, лежащие в основе этой ассоциации, неизвестны. Можно утверждать, что пациенты, получающие антидепрессанты в течение более 24 месяцев, представляют собой особую подгруппу с повышенным риском развития диабета только из-за их активного депрессивного расстройства. Есть несколько причин, по которым это объяснение представляется маловероятным. Во-первых, можно было бы ожидать повышенного риска при применении большинства отдельных антидепрессантов в течение более 24 месяцев, если бы рост диабета был вызван депрессией, а не лекарством. Напротив, наши результаты показывают, что антидепрессанты различаются по своему диабетогенному потенциалу. Во-вторых, в рамках Программы профилактики диабета повышенные показатели по шкале депрессии Бека на исходном этапе не были связаны с повышенным риском развития диабета, но использование антидепрессантов было связано (14). В-третьих, в нашем исследовании все участники группы получали только один антидепрессант в течение всего периода наблюдения. Вероятно, большая часть пациентов, принимающих антидепрессанты длительное время, ответили на лечение, поскольку в противном случае был бы показан переход на другой антидепрессант. В-четвертых, в предварительном анализе, в котором в качестве показателя тяжести депрессии использовалось количество дней с диагнозом депрессии в течение года, предшествовавшего дате составления индекса, не было выявлено признаков повышенной тяжести депрессии у лиц, пользующихся препаратами длительное время. Включение этой косвенной переменной в многомерные модели не повлияло на наши основные выводы.
Одной из сильных сторон нашего исследования является то, что вся информация была собрана проспективно, чтобы исключить предвзятость в воспоминаниях. Предвзятость в выборе объектов для сравнения маловероятна, поскольку исследование было разработано как вложенное исследование "случай-контроль" в определенной когорте потребителей антидепрессантов, в котором были представлены как отдельные случаи, так и объекты для сравнения. Мы включили только пациентов с депрессией, чтобы исключить другие показания к применению антидепрессантов и обеспечить более однородную популяцию участников исследования. Мы исключили тех, кто чаще всего принимал антидепрессанты, чтобы избежать чрезмерной представленности пациентов, которые хорошо переносили лечение антидепрессантами (“снижение восприимчивости”). В соответствии с планом исследования, все пациенты получали только один антидепрессант в течение всего периода наблюдения.
Следует также учитывать некоторые ограничения нашего исследования. Во-первых, из-за критерия "новый пользователь" в нашем исследовании не было возможности исследовать антидепрессанты второго ряда, такие как ингибиторы МАО. Во-вторых, увеличение веса во время наблюдения не регистрировалось систематически, поэтому проанализировать этот фактор не представлялось возможным. В-третьих, антидепрессанты, вызывающие значительное первоначальное увеличение веса, могли быть отменены раньше, чем развился диабет. В отношении этих препаратов мы могли недооценивать истинные риски. В-четвертых, из-за натуралистического характера GPRD корректировка на тяжесть депрессии была ограничена анализом с учетом показателя тяжести депрессии, который, возможно, не устранил все остаточные искажения, связанные с этим возможным источником искажений. Если бы препараты назначались в первую очередь пациентам с атипичной депрессией, мы, возможно, переоценили риск, связанный с этими препаратами. Это может относиться, например, к венлафаксину, который, как сообщалось, в ходе клинических испытаний приводил к первоначальной потере веса. Наконец, поскольку мы использовали базу данных GPRD, мы могли рассматривать только амбулаторные рецепты и не располагали информацией о лекарствах, отпускаемых в стационаре.