Структура мозга, иммунометаболические и генетические механизмы, лежащие в основе связи между образом жизни и депрессией

Было признано, что факторы образа жизни являются поддающимися изменению мишенями, которые могут быть использованы для борьбы с растущей распространенностью депрессии. Это исследование направлено на изучение сочетания широкого спектра факторов образа жизни, включая потребление алкоголя, диету, физическую активность, сон, курение, малоподвижный образ жизни и социальные связи, которые способствуют развитию депрессии, и изучение лежащих в их основе нейробиологических механизмов. За девять лет наблюдения британским Биобанком была использована многомерная модель Кокса для 287 282 участников, чтобы продемонстрировать защитную роль семи факторов образа жизни и комбинированную оценку образа жизни в отношении депрессии. Объединив генетический риск и категорию образа жизни 197 344 участников, мы обнаружили, что здоровый образ жизни снижает риск депрессии в популяции с различным генетическим риском. Менделевская рандомизация подтвердила причинно-следственную связь между образом жизни и депрессией. Широкий спектр областей мозга и периферических биомаркеров был связан с образом жизни, включая бледную оболочку, прецентральную кору головного мозга, уровень триглицеридов и С-реактивного белка. Моделирование структурных уравнений на 18 244 участниках выявило основные нейробиологические механизмы, включающие образ жизни, структуру мозга, иммунометаболические функции, генетику и депрессию. В совокупности наши результаты показывают, что соблюдение здорового образа жизни может помочь в профилактике депрессии.

Главный

Растущая распространенность серьезных депрессивных расстройств (МДД) ложится существенным бременем на общественное здравоохранение во всем мира1,2,3. Факторы, влияющие на возникновение депрессии, сложны и включают в себя как поведенческие, так и биологические факторы. Поэтому для предотвращения возникновения депрессии необходимы комплексные стратегии изучения факторов риска и механизмов, чтобы объяснить все аспекты патофизиологии депрессии. В недавнем мета-обзоре были проанализированы фактические данные о том, как многочисленные факторы образа жизни влияют на риск и результаты лечения целого ряда психических расстройств, включая депрессию, и обсуждались потенциально общие нейробиологические пути4. В отличие от предыдущих исследований, которые были сосредоточены на изучении конкретного аспекта образа жизни в профилактике депрессии и связанных с ней генетических и нейробиологических механизмах5,6,7,8,9,10, мы учитываем широкий спектр факторов образа жизни, включая употребление алкоголя, курение, физическую активность, диету, циркадный ритм. привычки, малоподвижный образ жизни и социальные связи. Исследования показали, что при физической нагрузке мышцы выделяют миокины, которые способствуют регуляции функции гиппокампа, улучшая настроение [11]. Также было обнаружено, что переедание и малоподвижный образ жизни могут повышать риск депрессии, подавляя адаптивные реакции клеток на стресс12. Нарушение циркадного ритма связано с повышенным риском депрессии, вызванной недостаточным количеством сна и нарушением выработки мелатонина 13. Курение и алкогольная зависимость связаны с повреждениями мозговых цепей14,15, а снижение социальных связей, как известно, влияет на обмен веществ и состояние здоровья мозга, что связано с депрессией16. Объединяя ряд факторов образа жизни в комплексную оценку и систематически выявляя их взаимосвязь с возникновением депрессии и лежащими в ее основе механизмами, мы стремимся разработать эффективную стратегию снижения риска развития депрессии.

Получены убедительные доказательства того, что генетическая структура психиатрического риска сложна и в ней доминируют многочисленные факторы, способствующие развитию депрессии17, поэтому мы также стремимся исследовать совокупный эффект стратифицированной оценки полигенного риска (PRS) и образа жизни, повышающего риск развития депрессии. Чтобы понять нейробиологические механизмы, с помощью которых генетические вариации увеличивают риск, в предыдущей литературе мозг рассматривался как промежуточный фенотип, на который влияют варианты генов риска, чтобы дополнительно прояснить механистические аспекты функционирования мозга, связанные с психическими заболеваниями17. Генетические исследования также выявили вклад генетических вариаций во врожденные иммунные механизмы развития заболеваний. Таким образом, мы продолжаем всесторонне исследовать промежуточные нейробиологические процессы, на которые влияют генетические вариации, лежащие в основе связи между образом жизни и депрессией.

Мы предположили, что приверженность здоровому образу жизни будет способствовать снижению риска депрессии в популяции с различными генетическими профилями. Мы также предположили, что существует множество общих нейробиологических механизмов, модулируемых генетическими вариантами, лежащими в основе связи образа жизни с депрессией. Поэтому наше исследование направлено на изучение совокупного риска депрессии, связанного с образом жизни, и лежащих в его основе нейробиологических механизмов. Мы использовали данные британского биобанка (UKB), большой проспективной выборки, содержащей информацию о поведении, визуализации мозга, биохимии и генетических показателях. Настоящее исследование преследует три цели. Во-первых, необходимо изучить комплексное влияние образа жизни на риск развития депрессии и комбинированный эффект полигенетики и образа жизни, повышающий риск развития депрессии. Во-вторых, мы намерены провести корреляционный анализ, чтобы оценить взаимосвязь образа жизни со структурными изображениями мозга, клетками крови, биохимическими и метаболическими маркерами, чтобы понять, как факторы образа жизни регулируют нейробиологические процессы. Поскольку в предыдущих исследованиях изменение морфологии мозга и нарушение работы иммунометаболических систем были связаны с депрессией, нашей третьей целью является построение модели структурных уравнений (СЭМ) для выяснения взаимосвязей между образом жизни, ОР, структурой мозга, иммунометаболической функцией и депрессией.

Результаты

Характеристики популяции

Мы использовали данные UKB, полученные в общей сложности от 502 409 участников, для проведения анализа выживаемости и корреляционного анализа, а также для построения модели структурного уравнения. Для анализа выживаемости мы отобрали 287 282 человека (средний возраст 57,52 года, 50,70% женщин), которые участвовали в оценке факторов образа жизни на начальном этапе (2006-2010 гг.) и имели связь с записями о клиническом диагнозе. Количество участников, придерживающихся здорового или нездорового образа жизни по каждому фактору, указано в таблице 1. Средний балл по семи критериям составил 4,75 (средний балл = 1,36). Среди участников 1,25% были отнесены к категории тех, кто вел неблагоприятный образ жизни (оценки в диапазоне 0-1), 38,90% придерживались промежуточного образа жизни (оценки 2-4) и 59,85% придерживались благоприятного образа жизни (оценки 5-7). Из 287 282 участников у 12 916 человек депрессия началась в течение среднего периода наблюдения, равного 9,01 годам. Демографические характеристики участников и распределение факторов образа жизни представлены в таблице 1. Данные о депрессии, полученные от 197 344 участников, были распределены обычным образом (дополнительный рисунок). 5) и разделены на три уровня: низкий (25,09%), средний (49,97%) и высокий (24,94%). Данные структурной томографии головного мозга были собраны в 2014 году и содержали результаты структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ), взвешенные по T1, от 32 839 участников, которые были использованы при корреляционном анализе. На начальном этапе были собраны показатели химического состава крови и количества клеток у ~480 000 участников, а также метаболические биомаркеры ЯМР у ~120 000 участников. Объем выборки по каждому биомаркеру, использованному в корреляционном анализе, представлен в дополнительных таблицах 18 и 19. Мы также использовали данные 448 849 участников, которые заполнили анкету о состоянии здоровья пациентов-4 (PHQ-4, собранную в 2006-2010 годах). Объединив данные оценки образа жизни, PRS, иммунометаболических маркеров, структурной визуализации мозга и депрессии, в итоговый анализ были включены 18 244 участника для оценки модели структурного уравнения. На рисунке представлены расширенные данные. На 1 показаны руководящие принципы исследования. На дополнительном рисунке 1 и в дополнительной таблице 4 представлен объем выборки, использованной в каждом анализе.

Обсуждение

В текущем исследовании мы объединили мультимодальные данные, чтобы изучить связь образа жизни с депрессией. Мы определили защитную роль семи факторов образа жизни и монотонное снижение риска депрессии в зависимости от классов образа жизни и показателей. Результаты, касающиеся комбинированного влияния образа жизни и полигенного риска на депрессию, показали, что благоприятный образ жизни играет важную защитную роль в профилактике депрессии среди населения с различным полигенным риском. МРТ-анализ добавил убедительных причинно-следственных доказательств двунаправленной связи между образом жизни и депрессией. Кроме того, мы также обнаружили, что изменения объема мозга и периферических биологических маркеров связаны с оценкой образа жизни, что подразумевает, что образ жизни является важным фенотипом, отражающим как состояние мозга, так и физическое здоровье. Кроме того, было проведено моделирование структурными уравнениями, чтобы продемонстрировать взаимосвязанный опосредующий путь, включающий генетику, образ жизни, структуру мозга, иммунометаболическую функцию и депрессию, что подтверждает существующую гипотезу о многофакторном патогенезе депрессии.

Предыдущие исследования, выявлявшие взаимосвязь между факторами холостяцкого образа жизни и депрессией, показали, что отсутствие социальных связей19, более высокий уровень сидячего поведения20, отказ от физической активности21,22, курение 23,24 и нездоровое питание 25 связаны с повышенным риском депрессии. Подобно предыдущим исследованиям, показывающим, что взаимосвязь между депрессией и продолжительностью сна26,27 или потреблением алкоголя имеет U-образную форму28, мы также обнаружили, что употребление алкоголя в умеренных количествах и продолжительность сна в течение 7-9 часов являются оптимальными для снижения риска депрессии. Среди всех этих защитных факторов риска оптимальный сон продемонстрировал наибольшее снижение риска развития депрессии, включая единичный депрессивный эпизод и депрессию, устойчивую к лечению. Эти результаты согласуются с предыдущими данными, свидетельствующими об улучшении симптомов депрессии после немедикаментозного лечения бессонницы29. Что касается рецидивирующего депрессивного расстройства, то частые социальные контакты были наиболее эффективным защитным фактором, что указывает на преимущества назначения социальной активности, помогающей пациентам лучше справляться со своими депрессивными состояниями 30. Благодаря включению многомерных факторов, наше исследование показывает влияние широкого спектра факторов образа жизни на депрессию, а также приблизительное сравнение воздействия этих отдельных факторов с учетом их взаимодействия.

Чтобы дополнительно определить общее влияние включенного индекса образа жизни на депрессию, мы объединили семь факторов образа жизни и разделили участников на классы нездорового, среднего и благоприятного образа жизни 31,32. Кроме того, мы также провели анализ комбинированного образа жизни и генетических классов риска, чтобы лучше сравнить риск депрессии у людей с разным уровнем образа жизни и полигенными профилями риска. Наши выводы об общей монотонной связи с возрастающим генетическим риском и неблагоприятным образом жизни, а также о незначительном взаимодействии генов и образа жизни согласуются с предыдущим исследованием33, которое показало, что приверженность здоровому образу жизни может снизить риск депрессии независимо от генетического риска. Эти результаты показывают, что здоровый образ жизни играет значительную защитную роль в любой популяции с полигенетическим риском. Они также подчеркивают важность адаптации к здоровому образу жизни для снижения риска депрессии.

Потенциальный механизм, посредством которого факторы образа жизни влияют на риск депрессии, является сложным и многофакторным и включает генетические, поведенческие и нейробиологические аспекты. Предыдущее исследование показало, что воздействие неблагоприятных факторов образа жизни на нарушенные регуляторные пути связано с депрессией и включает в себя нейромедиаторные процессы и иммуновоспалительные мероприятия34. В другом обзоре также было высказано предположение, что вклад генетической изменчивости в механистические аспекты функционирования мозга связан с психическими расстройствами17. В нашем исследовании использовалась модель структурного уравнения для изучения точных механизмов, посредством которых образ жизни, структура мозга, иммунометаболическая функция и генетический риск влияют на депрессию. Мы обнаружили, что путь от образа жизни к иммунометаболической функции имеет важное значение. Предыдущие исследования связывали воздействие жизненных стрессов с показателями неблагоприятного уровня гликемии, ухудшением иммунной функции и ускоренным накоплением связанных с возрастом молекулярных и клеточных повреждений35. Исследования показали, что низкая физическая активность и ограничение сна приводят к нарушению регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГПА)36,37. Диетические привычки связаны с уровнем определенных метаболитов, присутствующих в плазме крови 38,39. Социальный статус, который может влиять на уровень стресса, влияет на иммунную систему на нескольких уровнях и изменяет сигнальные пути в ответ на инфекцию40. Влияние иммунометаболических факторов на депрессию заслуживает внимания и согласуется с предыдущими исследованиями. В предыдущем исследовании сообщалось, что нарушение иммунометаболической регуляции также имеет решающее значение в патофизиологии депрессии41. Также были обнаружены повышенное воспаление и нарушение энергорегулирующих нейроэндокринных сигналов (например, лептина и инсулина) у пациентов с депрессией42, что позволяет предположить, что дисфункциональное молекулярное состояние нейроиммунной системы потенциально является причиной обострения симптомов депрессии.

Измененная морфология мозга - еще один вероятный механизм, лежащий в основе связи образа жизни с депрессией. В частности, согласно нашим результатам, более высокие показатели образа жизни коррелируют с большим объемом орбитофронтальной коры и медиальной префронтальной коры, что может свидетельствовать об улучшении когнитивного контроля и регуляции эмоций 43,44. Отмечается, что заднелатеральная и медиальная орбитофронтальная кора и медиальная префронтальная кора головного мозга демонстрируют уменьшение объема серого вещества и функциональные нарушения у пациентов с расстройствами настроения44. Что касается конкретных аспектов образа жизни, то предыдущие исследования показали, что нейроны миндалевидного тела играют ключевую роль в формировании социального поведения45 и что получение знаний через социальные сети связано с активацией латеральной префронтальной коры и медиальной префронтальной кортексы46. Неправильное питание и пристрастие к курению могут привести к энцефалопатии и очаговым повреждениям головного мозга, которые связаны с симптомами депрессии. Достаточный сон также способствует развитию механизмов синаптической пластичности в гиппокампе, которые оптимизируют эмоциональные реакции на будущие поведенческие стрессоры. Недостаток физической активности и чрезмерное употребление алкоголя могут привести к окислительному стрессу, нейроадаптивным изменениям и различиям в структуре и функциях мозга, которые связаны с расстройствами психического здоровья. Результаты, описанные выше, подтверждают наши результаты относительно структур мозга, связанных с образом жизни, и подтверждают регулирующую роль функций мозга в связи между образом жизни и депрессией. Однако в контексте концепции SEM связь между мозгом и иммунометаболической функцией была незначительной, хотя ранее предполагалось, что взаимодействие мозга и иммунной системы является биологической основой для серьезных депрессивных расстройств. Мы предположили, что две сильно значимые связи между показателями мозга и иммунометаболической функцией при депрессии могут ослабить эффект взаимодействия мозга и иммунной системы в рамках комплексной математической модели. Дальнейшие исследования могли бы изучить экспериментальный и клинический подход для точной проверки молекулярных и клеточных механизмов взаимодействия мозга и иммунной системы, связанных с депрессией.

Кроме того, мы дополнительно рассмотрели двунаправленную и многофакторную взаимосвязь между образом жизни и депрессией. Обратный результат магнитно-резонансной томографии выявил двунаправленное причинно-следственное влияние депрессии на образ жизни. Мы также добавили два возможных SEM, чтобы соответственно объяснить обратную направленность депрессии на образ жизни и опосредующий механизм иммунометаболической функции и структуры мозга, лежащий в основе перехода от депрессии к образу жизни. Результаты двух моделей согласуются с предыдущими данными, указывающими на то, что тяжелое депрессивное расстройство связано с нездоровым образом жизни, характеризующимся бессонницей или гиперсомнией, психомоторным возбуждением или заторможенностью, а также колебаниями аппетита. Кроме того, у людей, страдающих депрессией, также наблюдалось изменение мотивации к общению и снижение участия в общественной жизни. У пациентов с депрессией также проявляются признаки активации иммунной системы, включая повышенный уровень провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и кортизола, которые могут взаимодействовать с осью HPA и симпатической нервной системой, что приводит к нарушению циркадных ритмов, изменению аппетита56, двигательным нарушениям и стрессу. Другое исследование с использованием функциональной МРТ показало, что повышение аппетита, связанное с депрессией, связано с гиперактивацией мезокортиколимбической системы вознаграждения, а потеря аппетита, связанная с депрессией, связана с гипоактивацией островковых зон.

Кроме того, мы также обнаружили, что влияние образа жизни на депрессию заметно выше, чем любая другая значимая взаимосвязь в SEM, причем величина эффекта варьируется от трех до десяти раз. Масштабы влияния наших результатов аналогичны результатам предыдущих исследований33,60, и это может быть объяснено целым рядом причин. Во-первых, в SEM мы отметили, что влияние полноценного образа жизни на депрессию значительно выше из-за совместного действия нескольких механизмов. Предыдущие исследования показали, что отдельные факторы образа жизни могут влиять на распространенность депрессии различными генетическими и биологическими путями, как это видно на примере сна. Сон не только влияет на ось HPA, колебания гиппокампа и симпатическую нервную систему36, но и изменяет уровни провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и кортизола в периферической иммунной системе55. Кроме того, иммунометаболические маркеры в периферических системах могут модулироваться с помощью механизма отрицательной обратной связи для обеспечения стабильности окружающей среды в организме и поддержания иммунного гомеостаза61. Что касается визуализации структуры мозга, то связь между структурой или функцией мозга и сложными когнитивными фенотипами или психическим здоровьем может быть ограничена небольшими размерами выборки, которые потенциально могут быть слишком малы для выявления воспроизводимых ассоциаций фенотипов мозга и поведения 62. Таким образом, иммунометаболические и мозговые маркеры могут оказывать умеренное влияние на симптомы депрессии. Стоит также отметить, что предыдущие исследования также показали, что влияние образа жизни на депрессию более значимо, чем влияние генетических факторов33. Важно отметить, что факторы окружающей среды, такие как образ жизни, могут быть изменены, в отличие от генетических факторов.

У настоящего исследования есть три основных преимущества. Во-первых, в нем используется большая группа исследователей из Великобритании и исследуется связь многомерных факторов образа жизни с депрессией и лежащими в ее основе нейробиологическими механизмами, включая визуализацию структуры мозга и биохимические, метаболические и генетические данные. Использование больших объемов выборки гарантирует точную оценку эффекта. Мы провели предварительный анализ для выявления широкого спектра фенотипов структур мозга и периферических систем, связанных с образом жизни. Поскольку набор данных является лонгитюдным, мы также учли разницу во времени для сбора поведенческих данных и данных нейровизуализации и добавили дополнительные анализы для проверки согласованности во времени. Во-вторых, мы определяем здоровый образ жизни на основе утвержденных национальных рекомендаций и предыдущих исследований, что гарантирует стандартный критерий образа жизни для населения. Кроме того, наши результаты, касающиеся совместного влияния генетических факторов и образа жизни на депрессию, свидетельствуют о том, что соблюдение благоприятного образа жизни полезно для групп населения с различной генетической уязвимостью. Хотя наши результаты касаются риска развития депрессии и того, как его можно снизить с помощью здорового образа жизни, вполне вероятно, что поддержание здорового образа жизни было бы полезно для тех, кто страдает депрессией. Наконец, мы выполнили моделирование структурными уравнениями, чтобы определить многофакторные взаимосвязанные процессы и потенциальные механизмы, лежащие в основе этой связи, включая образ жизни, генетику, структуру мозга, иммунометаболическую функцию и депрессию.

Наше исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, образ жизни оценивался с помощью субъективных анкет для самоотчета, которые могут содержать погрешности в измерениях. В будущем могут быть использованы объективные показатели, например, с помощью акселерометра. Однако из-за ограничений по времени и доступности технологий их часто невозможно использовать в больших группах населения. В этом исследовании использование данных актиграфии привело бы к относительно меньшему размеру выборки и недостаточному времени наблюдения, что ограничило бы нашу статистическую модель. Что касается исходов, мы использовали дату постановки диагноза депрессии, что является типичной процедурой для оценки по модели Кокса, но не учитывает промежуток времени между первым началом эпизода и постановкой диагноза. Во-вторых, наши результаты должны быть дополнительно подтверждены в независимой выборке. Наше исследование ограничено из-за предвзятого отношения к выборке группы UKB, поскольку ее участники относительно здоровее, чем население в целом. Данные об этнических меньшинствах ограничены. Мы также признаем, что большое количество переменных, собранных UKB, может затруднить идентификацию и контроль всех потенциальных мешающих факторов, которые могут повлиять на результаты наших наблюдений. Будущие исследования с использованием лонгитюдной визуализации мозга и периферических маркеров позволят получить исчерпывающую иллюстрацию изменения структуры ассоциаций в процессе старения. В-третьих, мы признали несоответствие методов стратификации, используемых при классификации образа жизни и ССБ, ранее опубликованным исследованиям. Несмотря на то, что категории не были определены на основе единообразно утвержденного стандарта, мы провели более точные сравнения риска развития депрессии между участниками, относящимися к разным уровням образа жизни и генетического риска. Результаты групповых и непрерывных оценок образа жизни в целом были сопоставимы, причем увеличение оценки образа жизни ассоциировалось со снижением риска развития депрессии, что подтверждает достоверность наших результатов. Наконец, мы использовали показатель PHQ-4 в качестве оценки симптомов депрессии для оценки SEM, а не диагноза депрессии, учитывая, что диагноз депрессии является бинарной переменной, и даты были распределены на более длительный период, начиная с 2006 по 2021 год. Мы дополнительно применили независимый t-критерий для оценки PHQ-4 в группе с диагностированной депрессией и в группе без депрессии и обнаружили значимую разницу (t = 52,589, P < 2,2 × 10-16), поэтому мы предполагаем, что постоянная оценка PHQ-4 лучше отражает депрессивный статус. Ограниченное число участников с диагнозом депрессии привело бы к уменьшению размера выборки (310 человек с начавшейся депрессией из общего числа 13 324 участников с заполненными мультимодальными данными, использованными в SEM), что ограничило бы точность оценки модели. В будущих исследованиях можно было бы использовать клинические диагностические записи и более крупные выборки пациентов с диагнозом депрессия.

В заключение, данное исследование подтвердило причинно-следственную связь между различными факторами образа жизни и риском развития депрессии. Соблюдение здорового образа жизни поможет предотвратить депрессию в популяции с различными генетическими профилями риска. Модель структурного уравнения была использована для выявления основных нейробиологических механизмов, связанных с образом жизни, структурами мозга, иммунометаболическими функциями, генетикой и депрессией. Наши результаты подчеркивают важность пропаганды комплексного здорового образа жизни для лечения депрессии.

Методы

Исследуемая популяция

Британский биобанк (UKB) - это проспективная группа, в которую вошли более 500 000 участников в возрасте от 37 до 73 лет, посетивших один из 22 центров оценки в период с 2006 по 2010 год63. UKB получил одобрение Национального совета по управлению информацией в области здравоохранения и социальной защиты и Комитета по этике Северо-Западного центра научных исследований Национальной службы здравоохранения (ссылка 11/NW/0382). Все участники дали информированное согласие с помощью электронной подписи. Данные, используемые в анализе, включают демографические и поведенческие оценки, диагностику депрессии, визуализацию структуры мозга, биохимические показатели крови, количество клеток крови и метаболические маркеры ЯМР.

Факторы образа жизни и оценка здорового образа жизни

Мы составили рейтинг образа жизни для 394 053 участников на основе семи факторов — курения, физической активности, употребления алкоголя, диеты, продолжительности сна, малоподвижного образа жизни и социальных связей, — которые были оценены на начальном этапе с помощью сенсорной анкеты32. Полная информация по каждому фактору, соответствующие анкеты и национальные рекомендации приведены в дополнительной таблице 3. Участники набрали один балл за категорию "здоровый" по каждому фактору на основе национальных рекомендаций. В соответствии с рекомендациями по отказу от курения, разработанными Национальной службой здравоохранения (NHS) и Национальным институтом усовершенствования здравоохранения и медицинской помощи (NICE) в 2015 году в соответствии со стандартом качества "Курение: сокращение и профилактика употребления табака", "Никогда не куривший" был отнесен к категории здоровых [31,64], а текущее и предыдущее курение рассматривалось как вредное для здоровья. категория. Физическая активность оценивалась с использованием краткого международного опросника по физической активности (IPAQ-SF)65. Регулярная физическая активность была определена как соответствие рекомендациям Американской ассоциации кардиологов и руководящим принципам Всемирной организации здравоохранения (не менее 150 минут умеренной активности или 75 минут интенсивной активности в неделю (или эквивалентное сочетание) или умеренная физическая активность не менее пяти дней в неделю или интенсивная активность один раз в неделю (более 10 мин))66,67. Из-за U-образной зависимости между потреблением алкоголя и риском депрессии28, умеренное потребление алкоголя было определено как "никогда не употребляй" или 0-14 г в день для женщин и 0-28 г в день для мужчин, при этом максимальный предел соответствовал рекомендациям по питанию для американцев (DGA)68,69. В соответствии с DGA 70,71,72 и рекомендациями по диетическим приоритетам для поддержания кардиометаболического здоровья68, здоровое питание основывалось на надлежащем потреблении по крайней мере четырех из семи групп продуктов, включая фрукты, овощи, рыбу, мясные полуфабрикаты, необработанное красное мясо, цельнозерновые и рафинированные злаки, с конкретными критериями ограничения, перечисленными в дополнительном документе. Таблица 3. В соответствии с рекомендациями Национальной службы здравоохранения, Американской академии медицины сна (AASM) и Общества исследований сна (SRS) 73, продолжительность сна в 7-9 часов считалась здоровой. В соответствии с руководящими указаниями66 ВОЗ и ранее опубликованной литературой32, сидячий образ жизни, основанный на использовании экрана, оценивался в соответствии с Глобальным опросником по физической активности (GPAQ)74 как сумма часов, проведенных за просмотром телевизора и использованием компьютера (не включая использование компьютера на работе) в течение обычного дня, с интервалом 0-4 часа. классифицирован с низкого на средний и здоровый. Социальные связи оценивались в соответствии с индексом социальной изоляции75. Индекс суммирует следующие три показателя: количество человек в домохозяйстве (один балл начислялся за проживание в одиночестве), частоту визитов к друзьям/родственникам (один балл начислялся за ответы примерно раз в месяц, раз в несколько месяцев, никогда или почти никогда, или за отсутствие друзей или семьи вне домохозяйства), а также участие в досуге/общественной деятельности (за отсутствие ответа начислялся один балл)75. Индивидуумы были определены как наименее изолированные при оценке в 0 баллов, умеренно изолированные при оценке в 1 балл и наиболее изолированные при оценке в 2 балла или 375 баллов. Участники, которые были наименее и умеренно изолированы, были определены как здоровые, с частыми социальными контактами32,75. Оценка образа жизни варьировалась от 0 до 7 баллов, при этом более высокий балл указывал на приверженность здоровому образу жизни 31. Оценка образа жизни была впоследствии классифицирована как благоприятная (от 5 до 7 факторов образа жизни), промежуточная (от 2 до 4) и неблагоприятная (от 0 до 1) для дальнейшего анализа31,32.

Диагнозы депрессии

Диагноз депрессии был установлен на основе данных о стационарных пациентах из статистики больничных эпизодов в Англии, данных о заболеваемости в Шотландии для Шотландии и базы данных о случаях заболевания пациентов в Уэльсе. Дополнительные случаи были выявлены благодаря сопоставлению с данными регистра смертей Национальной цифровой службы здравоохранения, Центрального регистра Национальной службы здравоохранения и Национальных архивов Шотландии. Диагнозы были поставлены в соответствии с кодами системы Международной классификации болезней (МКБ-10), включая депрессивный эпизод (F32.0-9) и рецидивирующее депрессивное расстройство (F33.0-9). Диагноз депрессии также был получен из данных первичной медицинской помощи с использованием кодов считывания (версия 2 (Read v2) и версия 3 (CTV3 или Read v3)), которые представлены в дополнительной таблице 1. Мы объединили данные из стационарных источников, источников первичной медицинской помощи и регистра смертей, в то время как данные, полученные только из самоотчета, были исключены. Дата постановки диагноза была определена как самая ранняя из зарегистрированных.

Данные структурной МРТ

В центре оценки UKB были получены данные нейровизуализации, взвешенные по T1, с контролем качества (n = 39 932). Сканер представлял собой стандартную систему Siemens Skyra 3T со стандартной 32-канальной радиочастотной приемной головкой Siemens. Подробная информация о получении изображений представлена на веб-сайте UKB. Изображения T1 были обработаны с помощью FreeSurfer. Для извлечения фенотипов, полученных на основе изображений, использовались шаблоны поверхностей, называемые областями объема поверхности atlas76. Подкорковые области были выделены с помощью инструмента aseg tool77 от FreeSurfer. В этом исследовании использовались атлас FreeSurfer aparc (идентификатор категории 192) и атлас aseg (идентификатор категории 190), соответствующие 68 кортикальным областям76 и 14 подкорковым областям77. Мы использовали подход Qoala-T для проверки результатов FreeSurfer и исключили те, которые не прошли контроль качества, из фенотипов, полученных с помощью изображений FreeSurfer. Объединив данные с оценкой образа жизни, мы использовали 32 839 структурных изображений головного мозга для корреляционного анализа.

Периферические маркеры

Данные биохимии крови (идентификационный номер категории 17518) и общего анализа крови (идентификационный номер категории 100081) были взяты у примерно 480 000 участников в ходе базовой оценки (2006-2010). Процедуры определения качества биомаркеров приведены в документе с открытым исходным кодом. Приборы Beckman Coulter LH750 использовались для анализа образцов крови, которые были помещены в вакуумные контейнеры с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) объемом 4 мл. Более подробная информация о гематологическом анализе представлена. Из этих двух категорий UKB были доступны тридцать биохимических маркеров крови и 31 показатель количества клеток крови. В исследовании использовались 59 маркеров из 61, за исключением количества ядросодержащих эритроцитов и их процентного содержания, поскольку количество или процентная доля большинства (>90%) была равна 0. Затем мы классифицировали биохимические маркеры крови на "функцию печени", "функцию почек", "эндокринную", "иммунометаболическую" или "кости и суставы" в соответствии с предыдущей литературой 78. Анализ крови был разделен на "лейкоциты", "эритроциты" или "тромбоциты". Более подробная информация представлена в дополнительной таблице 18.

Метаболические маркеры были измерены в случайно отобранных образцах ЭДТА-плазмы с использованием платформы для профилирования метаболических биомаркеров на основе ЯМР, которая включала в себя около 120 000 участников UKB на момент базовой оценки. Метаболомика ЯМР (категория ID 220) включала 249 метаболических маркеров (168 из них были измерены непосредственно и 81 - в соотношении). Мы использовали 168 непосредственно измеренных метаболических маркеров и классифицировали их по таким категориям, как "аминокислоты", "аполипопротеины", "размеры частиц липопротеинов", "концентрация частиц липопротеинов", "жирные кислоты", "триглицериды", "фосфолипиды", "сложные эфиры холестерина", "свободный холестерин", "холестерин", ‘другие липиды", "общее количество липидов", "кетоновые тела", "метаболиты, связанные с гликолизом", ‘баланс жидкости’ и ‘воспаление’. Более подробная информация приведена в дополнительной таблице 19.

ССБ при депрессии

Для расчета PRSs для отдельных лиц потребовалось два разных набора данных. Первый набор данных, состоящий из данных о генотипах на индивидуальном уровне, был получен от всех 502 409 участников в рамках оценки UKB версии 3. Подробные процедуры генотипирования и контроля качества приведены в предыдущей публикации79. Мы исключили SNP с частотой встречаемости <95%, частотой минорных аллелей <0,1%, отклонением от равновесия Харди–Вайнберга с P < 1 × 10-10 и отобрали испытуемых с британским происхождением, у которых в таблице родства было не более десяти предполагаемых родственников третьей степени. Наконец, мы получили 8 239 652 SNP от 337 151 участника.

Второй набор данных представлял собой мета-анализ крупномасштабных результатов общегеномной ассоциации (GWAS) для депрессии80, который включал 9 874 289 общих SNP от 480 359 человек (135 458 случаев и 344 901 контрольных). После исключения данных из 23andMe (75 607 случаев и 231 747 контрольных групп, с ограничениями конфиденциальности) и UKB (14 260 случаев и 15 480 контрольных групп), чтобы избежать совпадения выборки с данными о генотипах UKB, этот коллективный GWAS охватил 6 435 918 вариантов от 143 265 индивидуумов (45 591 случай и 97 674 контрольных группы).

Мы использовали PRSice-2 для расчета PRS депрессии. Сначала SNP были сгруппированы с порогом r2 = 0,1 в окне размером 250 кбайт 81. Во-вторых, пороговые значения P были установлены на уровне P < 0,0005, P < 0,001, P < 0,005, P < 0,01, P < 0,05, P < 0,1, P < 0,5 и P < 1 (ссылка 82), и, наконец, мы использовали PRS (P < 0,05) для дальнейшего анализа. Затем ССБ были классифицированы на низкий (самый низкий квинтиль), средний (квинтили 2-4) и высокий (самый высокий квинтиль) уровни риска31,32. Мы также использовали исходный GWAS, исключив выборки из 23andMe, для расчета PRS, который включал 5 401 556 вариантов и 173 005 индивидуумов (59 851 случай и 113 154 контрольных), и обнаружили высокую корреляцию между двумя PRS (r = 0,512, P < 1,0 × 10-295).

Коварианты

Данные для определения ковариат были собраны на начальном этапе. Все модели были скорректированы с учетом исходного возраста (идентификационный номер поля 21022), пола (идентификационный номер поля 31), индекса депривации Таунсенда (идентификационный номер поля 189, относящийся к показателю социально-экономической депривации в зависимости от региона), ИМТ (идентификационный номер поля 21001) и уровня образования (идентификационный номер поля 6138). Анализ ассоциаций, включающий данные структурной визуализации головного мозга, был дополнительно скорректирован с помощью нейровизуализационного сканирования участков и оценки общего внутричерепного объема. Анализ ассоциаций, включающий генетические данные, дополнительно скорректирован для 20 основных компонентов родословной. Подробные ковариации, используемые в каждом статистическом анализе, представлены на дополнительном рисунке 2.

Статистический анализ

Модель пропорциональной регрессии риска Кокса

Модели пропорциональной регрессии риска Кокса были использованы для изучения связи между категориями образа жизни, категориями генетического риска и комбинацией генетических категорий и категорий образа жизни (девять категорий, в которых в качестве эталона используются низкий генетический риск и благоприятный образ жизни) со временем возникновения депрессии. Недостающие данные ковариат были рассчитаны по их среднему значению. Доля отсутствующих данных представлена в дополнительной таблице 2. Количество часов и соответствующие 95%-ные временные интервалы были рассчитаны при анализе всех случаев. Участники считались подверженными риску развития депрессии с самого начала (2006-2010 гг.) и находились под наблюдением вплоть до даты постановки первого диагноза, смерти, потери кормильца или последней даты, когда была доступна информация (апрель 2021 г.), в зависимости от того, что наступило раньше. Предположение о пропорциональности рисков было оценено с использованием метода невязок Шенфилда83 и подтвердилось.

Связь показателей образа жизни с объемом мозга и периферическими маркерами

Чтобы определить опосредующую роль визуализации структуры мозга и периферических маркеров, лежащих в основе связи между образом жизни и депрессией, мы провели предварительный корреляционный анализ по Пирсону между образом жизни на исходном этапе и этими нейробиологическими фенотипами. Для множественных сравнений была проведена коррекция FDR (Дополнительная таблица 14). Учитывая разницу во времени от исходного уровня (2006-2010 гг.) до момента проведения визуализации (2014+), мы также провели корреляционный анализ между объемами мозга и показателями образа жизни, оцененными во время визуализации (Дополнительная таблица 15). Показатели депрессии в эти два момента времени также коррелировали с объемом мозга (дополнительные таблицы 16 и 17). Показатели образа жизни и депрессии в двух собранных временных точках были схожими и сильно коррелировали (образ жизни, r = 0,85, P = 1,2 × 10-23; депрессия, r = 0,85, P = 3,2 × 10-24). Таким образом, образ жизни и депрессия существенно не изменились. Далее мы рассчитали пространственную корреляцию, чтобы сравнить сходство карт головного мозга, связанных с образом жизни и депрессией, на исходном этапе и во время визуализации (дополнительный рис. 18).

Также были проверены связи исходного образа жизни с периферическими маркерами, при этом для множественных сравнений была проведена коррекция по Бонферрони (дополнительные таблицы 18 и 19).

Менделевская рандомизация

Далее мы исследовали возможную причинно-следственную связь между образом жизни и депрессией, используя двунаправленный МРТ-анализ с двумя выборками, который использует генетические варианты в качестве инструментальных переменных для оценки соответствующего размера причинно-следственного эффекта.

Что касается образа жизни, мы провели GWAS для оценки образа жизни. Данные о генотипах были такими же, как и при расчете PRS (включая 8 239 652 SNP от 337 151 участника). Для расчета мы использовали PLINK 2.0 с поправкой на возраст, пол и первые 20 основных компонентов родословной. Что касается депрессии, мы также использовали мета-анализ депрессии GWAS80 и исключили участников из UKB и 23andMe, чтобы избежать совпадения выборок, что соответствовало расчету PRS.

В МРТ-анализе с двумя выборками использовались четыре метода — внутривенное введение, взвешенная медиана, простая медиана и взвешенный режим, реализованные в пакете R TwoSampleMR. Генетические инструменты были отобраны с P < 1 × 10-7, и мы удалили коррелированные SNP (r2 > 0,01, kb < 1000), чтобы избежать неравновесия по сцеплению. Q-статистика Кокрана была использована для оценки неоднородности внутривенных вливаний, а радиальная МРТ была использована для удаления SNP, вносящих наибольший вклад в неоднородность. После удаления двух SNP со значительной гетерогенностью (rs4930349, PIVW.Q = 3,4 × 10-2; rs66994942, PIVW.Q = 4,2 × 10-3), мы снова выполнили тест на гетерогенность, используя Q-статистику и тест менделевской рандомизации-остаточной суммы плейотропии и выбросов (MR-PRESSO). Дальнейшей неоднородности не наблюдалось (PIVW.Q = 0,26). Был использован метод MR-Egger, который не выявил признаков плейотропии (Ppleiotropy = 0,52). В основном МРТ-анализе мы использовали 26 SNP и определили приоритетность моделей, используя метод IVW с фиксированным эффектом, поскольку не наблюдалось эффектов плейотропии и гетерогенности. Для анализа чувствительности мы использовали метод простой медианы, метод взвешенной медианы и метод взвешенного режима, чтобы обеспечить достоверность результатов IVW. Мы также оценили обратную причинно-следственную связь, протестировав влияние генетической предрасположенности к депрессии (используя то же значение P и порог группирования) на образ жизни аналогичным образом. Наконец, мы создали точечные и лесные графики, чтобы визуально проверить данные на предмет сильного влияния отдельных вариантов (рис. 4 и дополнительные рис. 13 и 14).

Модель структурного уравнения

Модель структурного уравнения была рассчитана для участников с учетом показателей образа жизни, депрессии, структурной визуализации мозга, PRS и иммунометаболических маркеров (реализована в пакете R lavaan 0.8). Три латентные переменные были оценены с использованием подтверждающего факторного анализа. Латентная переменная, представляющая депрессию, была оценена с использованием четырех показателей PHQ-4. Латентная переменная иммунометаболической функции была рассчитана на основе первых четырех значимых показателей, коррелирующих с оценкой образа жизни. Наконец, латентная переменная для структур мозга была получена из первых 20 показателей объема коры и подкорки головного мозга, которые значительно коррелировали с оценкой образа жизни. Эти три латентные переменные были исследованы для определения направленной зависимости между PR и образом жизни с помощью моделирования траектории. Перед вводом в модель мы нормализовали PRS, оценку образа жизни и каждый дополнительный показатель латентных переменных, соответственно, чтобы сохранить ту же шкалу. Были проведены корректировки FDR для корректировки значений P с учетом множественных сравнений всех вариантов.

Анализ чувствительности

В ходе анализа чувствительности мы дополнительно проверили связь образа жизни с риском развития трех подтипов депрессии: единичного депрессивного эпизода, рецидивирующего депрессивного расстройства и ТРД. МКБ-10 определяет "депрессивный эпизод" как F32.0-9, что указывает на единичное возникновение, а "рецидивирующее депрессивное расстройство" как F33.0-9. Данные также были получены из первичной медицинской помощи с использованием считанных кодов (Дополнительная таблица 1). Согласно записям о лечении в таблице рецептов первичной медицинской помощи (gp_scripts, код поля UKB 42039), данные об использовании антидепрессантов были собраны с использованием британских национальных формулярных кодов 0403010 (трициклические и родственные антидепрессанты), 0403020 (ингибиторы моноаминоксидазы), 0403030 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и 0403040 (другие антидепрессанты). ТРД определялся по меньшей мере двумя переключениями между антидепрессантами, каждый из которых назначался не менее чем на шесть неделей84, а также наличием частично отличающихся генетических характеристик85 и клинико-демографических характеристик86 по сравнению с теми, кто не принимал ТРД. Таким образом, ТРД следует рассматривать как уникальный подтип депрессии87,88,89. Было подтверждено отсутствие реакции после второго приема лекарств у пациентов, которые считались устойчивыми к лечению.

Из-за ограниченного объема выборки, набравшей 0 и 1 балл при рецидивирующем депрессивном расстройстве и ТРД, мы объединили 0 и 1 в качестве контрольной группы (дополнительные рисунки. 7 и 8). Учитывая разницу между предыдущими и нынешними курильщиками, мы дополнительно рассчитали риск депрессии в зависимости от различных статусов курения, взяв за основу тот факт, что они никогда не курили (Дополнительная таблица 6). Что касается проблемы небольшой контрольной группы, мы также использовали категорию благоприятного образа жизни с большим объемом выборки (Дополнительная таблица 7). Кроме того, мы рассчитали риск депрессии в зависимости от генетики и образа жизни для трех подтипов депрессии (дополнительные рис. 9-11).

Учитывая изменение симптомов депрессии в течение периода наблюдения от исходного уровня до визита на обследование, мы отобрали две группы на основе классификационного критерия PHQ-490. У одной группы исходно наблюдалась тяжелая депрессия (PHQ-4 ≥ 9), но она восстановилась при проведении визуализации (PHQ-4 ≥ 6); она была обозначена как группа выздоровления (n = 538). Другая группа страдала от стойких симптомов с течением времени (PHQ-4 ≥ 9, как на исходном уровне, так и на этапе визуализации); эта группа была отнесена к постоянной группе (n = 809). Чтобы выяснить, повлияет ли изменение симптомов депрессии на связь между депрессией и объемом мозга, мы использовали t-критерий для независимой выборки, чтобы изучить разницу в объемах мозга между двумя группами. Мы обнаружили, что было только два значительных объема мозга (левый средний височный и правый островок), оба с P = 0,04, но ни один из них не выдержал коррекции FDR (Дополнительная таблица 20). Мы также рассмотрели вопрос о том, повлияет ли лечение антидепрессантами на связь между депрессией и объемом мозга в этих двух группах. В группе выздоровевших мы дополнительно классифицировали группу выздоровевших после лечения (n = 132) и группу выздоровевших без лечения (n = 451) в зависимости от приема антидепрессантов. Мы обнаружили, что было только два значительных объема головного мозга (правая клиновидная мышца и правая задняя поясная извилина), с P = 0,03 и 0,01, но ни один из них не выдержал коррекции FDR (Дополнительная таблица 21). В группе персистирующих пациентов мы также разделили группу персистирующих пациентов, получавших лечение (n = 251), и группу персистирующих пациентов, не получавших лечения (n = 558), в зависимости от приема антидепрессантов. Мы обнаружили, что был только один значительный объем мозга (область правого прилежащего нерва), с P = 0,03, но он не выдержал коррекции FDR (Дополнительная таблица 22). Таким образом, мы предполагаем, что разница во времени между исходным уровнем и посещением томографа существенно не повлияла на корреляцию между депрессией и структурой мозга.

Наконец, мы оценили два возможных SEM, учитывающих разнонаправленность скрытых переменных. В первой модели мы изменили направление от депрессии к образу жизни и оставили неизменным направление других путей, чтобы проверить обратный эффект (дополнительный рис. 19). Во второй модели мы дополнительно исследовали механизм взаимодействия иммунометаболической функции и структуры мозга, лежащий в основе перехода от депрессии к образу жизни, изменив направления между депрессией и иммунометаболической функцией, депрессией и структурой мозга, иммунометаболической функцией и образом жизни, а также структурой мозга и образом жизни на основе возможной модели 1 (дополнительный рис. 20).). Обе эти возможные модели были подобраны в соответствии с теми же процедурами, что и исходная модель, и обеспечили улучшенную интерпретацию наших результатов.

Источник