Исследователи часто обращаются к механизмам обучения и поведения, чтобы объяснить, как приобретается и выражается человеческая психопатология. Пример такого применения был представлен Норманом М. Уайтом, который использовал принципы классической теории обучения и экспериментальные данные, подтверждающие существование множественных систем памяти в мозге, чтобы предложить новый, влиятельный подход к борьбе с наркоманией (1). В частности, Уайт указал, что наркотики могут играть роль “подкрепляющих факторов”, которые, подобно пище или воде в учебном задании, усиливают ассоциации между стимулами, связанными с наркотиками, контекстом и поведением, способствуя приему наркотиков и, со временем, зависимости. Уайт также выдвинул гипотезу о том, что существуют различные типы памяти, которые опосредуются диссоциируемыми нейронными системами. Согласно этой новой точке зрения, наркотики могут напрямую модулировать множество нейронных систем, и эти нейронные системы кодируют отдельные компоненты памяти, связанные с наркотиками, которые, будучи выраженными, способствуют дальнейшему приему наркотиков.
В 2016 году исполняется 20 лет с момента появления концепции множественной памяти о наркотической зависимости, описанной Уайтом. В настоящем обзоре вновь рассматривается эта влиятельная гипотеза, при этом освещаются некоторые важные недавние события, которые не только подтвердили первоначальную гипотезу, но и позволили получить дополнительное представление о том, как множественные системы памяти потенциально способствуют развитию наркотической зависимости.
Взгляд на зависимость с точки зрения множественных систем памяти
Сходящиеся данные исследований с участием людей и низших животных указывают на то, что память млекопитающих опосредована относительно независимыми нейронными системами [обзоры см. в разделе (2-4)]. Ранние эксперименты по разделению множественных систем памяти проводились в основном в радиальном лабиринте и показали уникальные мнемонические функции гиппокампа, дорсального полосатого тела и миндалевидного тела (5, 6). Гиппокамп отвечает за когнитивную/пространственную форму памяти, в то время как дорсальное полосатое тело отвечает за память о привычках "стимул–реакция" (S–R). Миндалевидное тело опосредует павловские и аффективно-стимульно-ассоциативные связи (6, 7), а также выполняет модулирующую роль эмоционального возбуждения в других типах памяти (8-12).В контексте системного подхода к изучению памяти Уайт (1) предположил, что гиппокамп, дорсальное полосатое тело и миндалевидное тело кодируют уникальные компоненты воспоминаний, связанных с наркотиками (см. рисунок 1).1). Гиппокамп кодирует явные знания, относящиеся к взаимосвязи между сигналами и событиями (т.е. ассоциации "стимул–стимул") в контексте употребления наркотиков. Важно отметить, что гиппокамп не кодирует поведенческие реакции, но информация, полученная гиппокампом, может быть использована для генерации соответствующих поведенческих реакций для получения лекарственного подкрепления. С другой стороны, дорсальное полосатое тело кодирует ассоциации между стимулами, связанными с наркотиками, и поведенческими реакциями. Это может позволить при подаче сигнала, связанного с наркотиками, активировать автоматическую поведенческую реакцию, которая приводит к приему наркотиков (например, бег или нажатие рычага на инструмент). Миндалевидное тело кодирует ассоциативные связи по Павлову, таким образом, позволяя нейтральным сигналам в контексте наркотика ассоциироваться с вознаграждением за наркотик. Позже животные реагируют на эти условные сигналы аналогично тому, как они первоначально реагировали на наркотик. В частности, условные сигналы активируют условные эмоциональные реакции, включая внутренние аффективные состояния и условный подход к условному сигналу (или, в некоторых случаях, избегание его). Еще одним важным компонентом гипотезы Уайта является то, что наркотики могут модулировать функцию памяти в каждой из этих областей мозга. Таким образом, лекарства потенциально могут улучшить их самостоятельное применение за счет усиления консолидации связанных с наркотиками воспоминаний, кодируемых гиппокампом, миндалевидным телом и дорсальным полосатым телом (см. рисунок 1).
Рисунок 1
Взгляд Уайта на наркотическую зависимость (1) с точки зрения множественных систем запоминания. Подобно естественным подкрепляющим средствам, наркотики, вызывающие привыкание, обладают несколькими “подкрепляющими действиями”, включая способность вызывать положительное/отрицательное воздействие, воздействовать на системы памяти и модулировать их. Миндалевидное тело, хвостатая оболочка (т.е. дорсальное полосатое тело) и гиппокамп опосредуют диссоциативные системы памяти, и каждая система памяти, предположительно, кодирует уникальные компоненты воспоминаний, связанных с наркотиками. Учитывая их свойства модулировать память, наркотики, вызывающие привыкание, потенциально могут усилить их самостоятельное применение за счет усиления функции этих систем. (Перепечатано из журнала White с разрешения John Wiley & Sons.)
В соответствии с представлением о множественных системах памяти в отношении наркомании, обширные данные указывают на критическую роль гиппокампа, дорсального полосатого тела и миндалевидного тела в развитии наркотической зависимости и рецидивов при злоупотреблении различными веществами [обзор см. в ссылке (13)]. Дорсальный гиппокамп, по-видимому, играет определенную роль в контекстуальном контроле за поиском наркотиков в поисках кокаина (14-16). Латеральная область дорсального полосатого тела (DLS) отвечает за привычное нажатие рычага S–R для получения кокаина и алкоголя (17, 18), а базолатеральная миндалина (BLA) отвечает за обусловленный поиск наркотиков - кокаина, алкоголя и героина (19-22). Также в соответствии с гипотезой Уайта, вещества, которыми злоупотребляют, могут модулировать мнемонические функции гиппокампа, дорсального полосатого тела и миндалевидного тела (23-31).
Недавние исследования внесли новые коррективы в подход к проблеме множественной памяти при лечении наркомании. Ключевые особенности этого современного взгляда включают (1) нейроанатомический сдвиг с течением времени в сторону зависимой от ДЛС памяти о привычках, (2) конкурентные взаимодействия между системами памяти, (3) роль стресса и тревоги в усилении привычного поиска наркотиков и (4) применение этой гипотезы к новым появляющимся источникам наркотической зависимости. зависимость.
Нейроанатомический переход от познания к привычке
В экспериментальных учебных ситуациях испытуемые обычно используют целенаправленное поведение при первоначальном решении задачи. Однако после интенсивного обучения поведение становится автономным и может выполняться без особого внимания, намерения или когнитивных усилий, образуя “привычку” [для ознакомления см. ссылку (32)]. В ходе первых демонстраций этого перехода от когнитивного контроля поведения к привычке грызунов обучали использовать пищевое вознаграждение в задаче с двойным решением и лабиринтом (33-35). В этом задании крыс выпускали из одного и того же исходного положения (например, из южного рукава), и они должны были последовательно поворачиваться на пересечении лабиринта, чтобы получить пищевое вознаграждение, всегда находящееся в одном и том же целевом рукаве (например, всегда поворачивать налево, чтобы найти пищу в западном рукаве). Крысы могли решить эту задачу, либо научившись последовательно поворачивать тело, либо выполнив любую необходимую реакцию, чтобы переместиться в одно и то же место в пространстве. Чтобы определить, какую стратегию использовали крысы, исследователи провели пробный тест, в ходе которого животных отпускали с противоположного стартового плеча (например, с северного плеча). Если животные поворачивали туловище в противоположную сторону, чтобы добраться до первоначального местоположения цели, они были идентифицированы как обучающиеся перемещению. Если животные совершали тот же поворот туловища, что и во время тренировки (т.е. переходили на руку, противоположную первоначальному местоположению цели), животные были идентифицированы как обучающиеся реакции. Данные свидетельствуют о том, что после некоторой тренировки большинство животных демонстрируют способность к запоминанию места, тогда как после продолжительной тренировки животные переходят к привычному реагированию (34-36). Интересно, что этот переход от изучения места к обучению реакции может отражать нейроанатомический сдвиг. Первоначальное использование пространственного обучения в этой задаче опосредовано гиппокампом и дорсомедиальным полосатым телом [DMS (36, 37)], тогда как использование ответного обучения после продолжительной тренировки опосредовано DLS (36).В дополнение к ранним демонстрациям с использованием плюсового лабиринта (34, 35), поведенческий сдвиг в сторону запоминания привычек был позже продемонстрирован с использованием оперантных парадигм нажатия рычага (38-42). В этих задачах инструментального обучения животные сначала целенаправленно нажимают на рычаг, чтобы получить желаемый результат, и прекращают нажимать на рычаг, как только ценность пищи снижается. Однако после продолжительной тренировки животные переключаются на привычную реакцию и продолжают нажимать на рычаг даже после того, как результат приема пищи был обесценен (40). Как первоначально было продемонстрировано в плюсовом лабиринте (36), переход от познания к привычке в задачах инструментального обучения также может быть объяснен нейроанатомическим сдвигом. Первоначальный когнитивный контроль поведения в этих инструментальных учебных задачах осуществляется гиппокампом и DMS (43, 44), тогда как более поздние привычные реакции опосредуются DLS (18, 45, 46).
Многочисленные исследователи предположили, что нейроанатомический сдвиг в сторону запоминания привычек, продемонстрированный в задачах лабиринтного и инструментального обучения, может также лежать в основе перехода от рекреационного употребления наркотиков к компульсивному злоупотреблению наркотиками (13, 47-50). В соответствии с этой гипотезой исследователи продемонстрировали на примере целого ряда веществ, которыми злоупотребляют, что DMS опосредует целенаправленную реакцию на подкрепление наркотиками, а DLS - привычную реакцию на подкрепление наркотиками (18, 31, 51-53).
Учитывая высокий риск злоупотребления некоторыми наркотиками, исследователи предположили, что наркотики, вызывающие привыкание, могут усиливать зависимую от ДЛС функцию запоминания привычек и тем самым ускорять переход от когнитивного контроля к привычному поведению. В соответствии с этой гипотезой, повторное воздействие амфетамина или кокаина способствует переходу от целенаправленного реагирования на пищевое подкрепление к привычному при выполнении инструментальных задач, связанных с нажатием рычага (31, 54-59). Кроме того, использование веществ, вызывающих привыкание (например, алкоголя или кокаина), в противовес пищевому вознаграждению, было связано с большей привычной реакцией по сравнению с целенаправленной реакцией (24, 60, 61). У людей, страдающих алкогольной зависимостью, в задачах инструментального обучения наблюдается более выраженная реакция на привычку, по сравнению с контрольными индивидуумами, не зависимыми от алкоголя (62). Это улучшение памяти о привычках, зависящих от DLS, с помощью наркотических средств, вызывающих привыкание, также наблюдалось в задачах обучения грызунов лабиринту. Воздействие кокаина, амфетамина и алкоголя было связано с улучшением усвоения заданий в лабиринте, зависящем от DLS, или с более широким использованием стратегий реагирования, зависящих от DLS, в версиях лабиринта с двойным решением (25, 63, 64). У людей злоупотребление психоактивными веществами, включая алкоголь и табак, коррелирует с более широким использованием стратегий навигации в виртуальном лабиринте, зависящих от дорсального полосатого тела (65). Таким образом, некоторые наркотики, которыми злоупотребляют, могут усиливать зависимую от DLS привычную память, и это повышенное вовлечение системы памяти DLS может ускорить переход от рекреационного употребления наркотиков к привычному злоупотреблению наркотиками. Этот предложенный механизм согласуется с первоначальным утверждением Уайта (1) о том, что наркотики, которыми злоупотребляют, иногда могут способствовать их самостоятельному приему за счет усиления функции систем памяти.
Конкуренция между Системами Памяти
Хотя возможно, что наркотики, вызывающие привыкание, улучшают память о привычках непосредственно за счет усиления функции DLS [например, ссылка (29)], другая возможность заключается в том, что наркотики, которыми злоупотребляют, улучшают память о привычках косвенно, модулируя другие системы памяти. Этот альтернативный механизм выдвигает гипотезу о том, что в некоторых ситуациях обучения системы памяти конкурируют за контроль над обучением и что, нарушая функцию одной системы памяти, функция другой неповрежденной системы может быть усилена (11, 66). Примечательно, что гиппокамп и DLS иногда могут конкурировать за контроль над обучением, в результате чего поражение гиппокампа усиливает функцию памяти, зависящую от DLS (5, 6, 67, 68). Конкурентные взаимодействия также могут быть продемонстрированы в задачах с двойным решением, когда нарушение работы одной системы памяти приводит к использованию стратегии, опосредованной другой неповрежденной системой. Например, животные с поражениями DMS демонстрируют зависимую от DLS привычную реакцию на пищевое вознаграждение в задачах инструментального обучения (44).Учитывая конкурентные взаимодействия, которые иногда возникают между системами памяти, одна из возможностей заключается в том, что некоторые наркотики, которыми злоупотребляют, могут косвенно усиливать зависимую от DLS привычную память, нарушая когнитивные механизмы памяти, опосредованные DMS и гиппокампом. Как отмечалось ранее, употребление алкоголя связано с более широким использованием зависимой от DLS памяти привычек в лабиринте и оперантных парадигмах нажатия рычага (24, 61, 62, 64, 65). Данные также указывают на то, что алкоголь ухудшает обучение в задачах на пространственную память, зависящих от гиппокампа [(64, 69-72); обзор см. по ссылке. (73)], а также в задачах обратного обучения, зависящих от DMS (74-77). В соответствии с конкурентным взаимодействием между системами памяти была выдвинута гипотеза, что алкоголь может косвенно способствовать запоминанию привычек, зависящих от DLS, посредством нарушения когнитивных механизмов памяти (78).
Следует отметить, что помимо алкоголя, многие наркотики были связаны с когнитивным дефицитом памяти. Воздействие морфина, героина, метамфетамина, МДМА (экстази) или хронического употребления кокаина аналогичным образом приводит к зависящим от гиппокампа нарушениям пространственной памяти при выполнении различных задач (79-89). Заманчиво предположить, что, как это было предложено в случае с алкоголем, когнитивные нарушения памяти, вызванные наркотиками, вызывающими привыкание, могут косвенно усиливать зависимую от ДЛС память о привычках, и что это может быть одним из механизмов, позволяющих самостоятельному приему наркотиков стать привычным для людей, злоупотребляющих наркотиками. С другой стороны, также возможно, что дефицит пространственного обучения, вызванный наркотиками, вызывающими привыкание, может проявляться косвенно, через усиление процессов памяти, зависящих от DLS. В соответствии с этой гипотезой, стимуляция активности CREB в DLS ухудшает зависимую от гиппокампа пространственную память (90), тогда как ингибирование активности CREB в DLS устраняет нарушения пространственной памяти, вызванные морфином (91).
Роль стресса и тревоги
Дополнительным соображением, касающимся подхода к лечению наркомании с использованием множественных систем памяти, является роль стресса. Сходящиеся данные свидетельствуют о том, что сильное эмоциональное возбуждение способствует запоминанию привычек, зависящих от DLS, у грызунов и людей [обзоры см. в разделе (9-12)]. Прием анксиогенных препаратов усиливает обучение ДЛС-зависимым реакциям в лабиринте "вода плюс" (92-97). Это усиление памяти о привычках, зависящих от DLS, также наблюдается после воздействия безусловных поведенческих стрессоров [например, хронической скованности, удара хвостом, запаха хищника и т.д. (98-101)] и воздействие стимулов, обусловленных страхом [тон, ранее сочетавшийся с шоком (102, 103)]. Хотя первоначально это было продемонстрировано на грызунах (92), такое усиление памяти о привычках, вызванное сильным эмоциональным возбуждением, также было широко продемонстрировано у людей (99, 104-110).Механизмы, позволяющие стрессу/тревоге способствовать запоминанию привычек, остаются в значительной степени неизвестными; однако имеющиеся данные указывают на важную модулирующую роль BLA (93-95, 100). В соответствии с конкурентным взаимодействием между системами памяти, некоторые данные также свидетельствуют о том, что стресс/тревога могут косвенно усиливать зависимую от DLS привычную память, нарушая функцию гиппокампа (94, 95).
Усиление памяти о привычках после стресса или тревоги может иметь отношение к пониманию некоторых важных факторов, приводящих к злоупотреблению наркотиками. А именно, стрессовые жизненные события или хронические длительные периоды стресса/тревоги связаны с повышенной уязвимостью к наркотической зависимости и рецидивам у людей (111-117), и аналогичные наблюдения были сделаны на животных моделях самостоятельного приема лекарств [обзор см. в ссылке (118)]. Исследователи предположили, что в соответствии с влиянием эмоционального возбуждения на множественные системы памяти (10) острый или хронический стресс может усиливать наркотическую зависимость и рецидивы у людей, задействуя процессы запоминания привычек, зависящие от ДЛС (9, 49, 119). В соответствии с этим предположением, стресс у лиц, зависящих от кокаина, связан со снижением активности гиппокампа, зависящей от уровня кислорода в крови (BOLD), и повышением активности дорсального полосатого тела, и эти изменения активности BOLD связаны с вызванной стрессом тягой к кокаину (120).
Новые источники зависимости
Помимо злоупотребления наркотиками, гипотеза множественных систем памяти недавно была также использована для понимания других возникающих источников зависимости. Например, рост заболеваемости ожирением за последние несколько десятилетий привел к аналогичному всплеску интереса к экспериментам, и многие исследователи проводят параллели между наркоманией и перееданием [обзор см. в разделе (121-123)]. Некоторые недавние данные свидетельствуют о том, что пищевая зависимость, как и наркомания, может быть частично обусловлена повышенным задействованием памяти о привычках, зависящих от DLS. У крыс потребление пищи, похожее на обжорство, способствует переходу от когнитивного контроля поведения к привычному (124, 125). Более того, привычное поведение переедающих животных связано с повышенной активностью DLS и может быть предотвращено путем блокирования AMPA или дофаминовых D1-рецепторов в DLS (125). Недавно также было установлено, что ожирение, вызванное диетой, связано с использованием памяти привычек в задаче Y-образного лабиринта (126).Другим появляющимся поведенческим расстройством, которое по некоторым признакам напоминает наркоманию, является патологическое увлечение видеоиграми или зависимость от видеоигр [обзор см. в ссылке (127)]. Подобно наркотической зависимости, длительное чрезмерное увлечение видеоиграми было связано со снижением связывания дофаминовых D2-рецепторов в дорсальном полосатом теле (128). Игра в видеоигры также коррелирует с повышенной активацией дорсального стриатума (129, 130), а увеличение объема дорсального стриатума свидетельствует о более высоком уровне мастерства в видеоиграх (131). Люди, которые регулярно играют в экшн-видеоигры, с большей вероятностью используют зависящую от дорсального стриатума привычную память в виртуальном лабиринте (132), а предварительная тренировка в видеоиграх приводит к привычному реагированию, а не к целенаправленному реагированию в двухэтапной задаче принятия решений (133). Таким образом, как было предложено в случае злоупотребления наркотиками, видеоигры могут усилить зависимость от видеоигр за счет задействования системы запоминания привычек, зависящей от DLS.
Наконец, подход с использованием множественных систем памяти также может быть полезен для понимания зависимости от марихуаны. Хотя марихуана может иметь меньший потенциал для злоупотребления, чем другие запрещенные вещества, классически рассматриваемые в контексте исследований наркомании (например, кокаин, морфин, героин и т.д.), интенсивное употребление каннабиса, тем не менее, может способствовать развитию наркотической зависимости и симптомов отмены, которые наблюдаются при злоупотреблении другими наркотиками (134-137). Недавно было высказано предположение, что зависимость от марихуаны может быть частично объяснена повышенным задействованием памяти о привычках, зависящих от DLS (138). В то время как острое воздействие каннабиноидов ухудшает функцию памяти, зависящую от DLS (139, 140), повторное воздействие каннабиноидов приводит к более активному привычному реагированию, зависящему от DLS, при выполнении инструментальной учебной задачи (141). Кроме того, у заядлых потребителей каннабиса наблюдается большая активация дорсального стриатума по сравнению с теми, кто его не употребляет, при выполнении задания на неявную ассоциацию с марихуаной (142), а участники, ранее употреблявшие каннабис, с большей вероятностью используют память о привычках, зависящую от дорсального стриатума, в виртуальном лабиринте (65)..
Учитывая успешное применение системного подхода к выявлению источников зависимости, разумно предположить, что множественные системы памяти могут быть также вовлечены в другие поведенческие патологии, связанные с зависимостью, такие как навязчивые покупки, интернет-зависимость и сексуальная зависимость. Действительно, вопросу о том, может ли системный подход к запоминанию быть полезен для понимания патологических азартных игр, также уделялось некоторое внимание (143, 144).
Вывод
Двадцатилетние экспериментальные данные в значительной степени подтвердили подход Уайта (1) к лечению наркомании с использованием множественных систем памяти. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что гиппокамп обеспечивает контекстуальный контроль за самостоятельным приемом лекарств, DLS - привычную реакцию на подкрепление лекарствами, а миндалевидное тело – обусловленный поиск лекарств. Кроме того, последующие исследования позволили получить дополнительные сведения о взглядах на наркоманию с точки зрения множественных систем памяти, включая переход к привычной памяти, конкуренцию между системами памяти и роль стресса и тревоги.В будущих исследованиях следует попытаться интегрировать системный подход к запоминанию с другими теориями аддикции, такими как мотивационные процессы оппонентов (145). Было бы также полезно включить в представление о системах запоминания дополнительные характеристики аддикции, такие как наркотическая зависимость, толерантность и абстиненция. Хотя в настоящем обзоре основное внимание уделено областям мозга, первоначально рассмотренным Уайтом (то есть гиппокампу, дорсальному полосатому телу и миндалевидному телу), следует отметить, что дополнительные области мозга, связанные с обучением и памятью, также были критически вовлечены в развитие наркотической зависимости и рецидивов, включая медиальную префронтальную кору и прилежащее ядро [для ознакомления см. ссылку (13)]. Наконец, хотя это и выходит за рамки настоящего обзора, следует признать, что обширные данные свидетельствуют о том, что клеточные и молекулярные изменения в дофаминергической системе среднего мозга также способствуют развитию зависимости (146).
Хотя воспоминания о привычках может быть особенно трудно контролировать, некоторые данные указывают на то, что DLS-зависимая память, однажды приобретенная, при некоторых обстоятельствах может быть подавлена (147) или даже обращена вспять (148, 149). Таким образом, возможно, что фармакологические манипуляции и поведенческие процедуры, приводящие к изменению или подавлению памяти о привычках в моделях обучения на животных, потенциально могут быть адаптированы для лечения наркотической зависимости и рецидивов у людей.