Воздействие стресса на гиппокамп: синаптическая пластичность и память

В настоящее время хорошо задокументировано, что воздействие неконтролируемого (неизбежного и непредсказуемого) стресса во взрослом возрасте может оказывать глубокое воздействие на мозг и поведение. Многочисленные данные, полученные в ходе исследований на людях и животных, указывают на то, что стресс влияет на последующее выполнение различных задач, связанных с памятью, зависящих от гиппокампа. Исследования на животных также показали, что стресс препятствует последующей индукции долговременной потенциации (LTP) в гиппокампе. Поскольку гиппокамп важен для ключевых аспектов формирования памяти и поскольку LTP обладает качествами, соответствующими механизму хранения информации, предполагается, что вызванные стрессом изменения в пластичности гиппокампа способствуют нарушениям памяти, связанным со стрессом. Недавние исследования показали, что миндалевидное тело, структура, играющая важную роль в поведении, связанном со стрессом и эмоциями, играет важную роль в возникновении связанных со стрессом изменений в LTP гиппокампа и памяти. Стресс в раннем возрасте также изменяет пластичность гиппокампа и память, что в значительной степени согласуется с последствиями воздействия стресса во взрослом возрасте. Этот обзор посвящен механизмам воздействия стресса на гиппокамп на уровне эндокринной системы и тому, как стресс, изменяя свойство гиппокампальной пластичности, может впоследствии влиять на память гиппокампа.

Все организмы сталкиваются с угрозами и опасностями из окружающей среды, такими как хищничество и внутривидовые конфликты (доминирование, борьба за ресурсы). В процессе естественного отбора эволюция наделила организмы защитными механизмами (например, химическими токсинами у растений; реакцией "дерись–беги" у животных) для самосохранения. Реакция на стресс является важным аспектом непрерывного действия защитных механизмов животных.

Стресс как научный термин описывает любые значительные стрессовые ситуации, которые требуют необходимой физиологической и/или поведенческой перестройки или адаптации для благополучия индивида (Цитата Селье, 1973; цитата Макьюэна и Сапольского, 1995). В настоящее время стрессовые явления подразделяются на физические (реальные) и психологические (воспринимаемые) (например, Фой и др. Цитата за 2006 год). Стресс также может быть классифицирован как "взрослый" и "ранний", а также "острый" и "хронический". Поскольку в разных лабораториях используются различные парадигмы “предполагаемого” стресса, недавно было высказано предположение, что стресс должен удовлетворять трем условиям: (i) вызывать повышенную возбудимость, (ii) вызывать воспринимаемую неприязнь и (iii) приводить к потере управляемости (см. цитату Кима и Даймонда за 2002 год). Хотя реакция на стресс является необходимым механизмом выживания, неспособность адекватно реагировать на стресс (особенно на длительный и/или интенсивный стресс) может иметь пагубные физические и психологические последствия. У людей был выявлен ряд состояний, связанных со стрессом; например, гипертония, диабет, язвенная болезнь желудка и кишечника, депрессия, тревога и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) (цитата Сапольского, 1992).

В последние десятилетия исследователи также обнаружили, что стресс обычно оказывает неблагоприятное воздействие на когнитивные функции (то есть на обучение и память) (см. цитату Шорса за 2005 год). Поскольку негативное воздействие стресса на память наблюдается у самых разных животных, модели на животных предоставляют ценные средства для изучения нейробиологических изменений, связанных со стрессом. В настоящее время исследования на животных показали, что стресс влияет на синаптическую пластичность, морфологию нейронов, нейротоксичность и нейрогенез во взрослом мозге; все эти физиологические эффекты, вызванные стрессом, потенциально могут влиять на процессы обучения и запоминания (рис. 1). Соответственно, стресс может также служить естественным инструментом для изучения нарушений памяти, а также основных механизмов запоминания. Хотя известно, что стресс влияет на несколько систем памяти мозга, этот краткий обзор посвящен острым изменениям пластичности и памяти гиппокампа, вызванным стрессом у взрослых и в раннем возрасте. Эта, по общему признанию, избирательная тема также служит для освещения недавних результатов, указывающих на необходимую роль миндалевидного тела в опосредовании воздействия стресса на функционирование гиппокампа.

Рисунок 1. Различные физиологические эффекты и влияние на память, связанные с разной степенью стресса. При умеренном уровне стресса происходят кратковременные нейрохимические изменения, которые могут временно повлиять на процессы обучения и запоминания. По мере увеличения уровня стресса (продолжительности, интенсивности или того и другого) в гиппокампе наблюдаются некоторые более длительные и необратимые изменения, такие как изменения в синаптической пластичности (LTP, LTD), сокращение дендритно-соматической системы, подавление нейрогенеза у взрослых и угроза для нейронов, как показано красным. Эти вызванные стрессом изменения в гиппокампе способствуют ухудшению памяти в гиппокампе (обозначены синим цветом). В целом, независимые от гиппокампа системы памяти, по-видимому, не подвержены влиянию стресса или усиливаются (как показано зеленым цветом).

Влияние стресса на память гиппокампа

В конце 1960-х годов Селигман, Майер и Овермайер сделали важное открытие о том, что переживание неизбежного и непредсказуемого стресса ухудшает способность животного впоследствии приобретать и сохранять информацию, - явление, известное как “выученная беспомощность” (Цитата Овермайера и Селигмана, 1967; цитата Селигмана и Майера, 1967). Согласно модели выученной беспомощности, когда события воспринимаются как неконтролируемые, животное усваивает, что его поведение и результаты независимы, и это обучение приводит к когнитивному, эмоциональному и мотивационному дефициту в последующих задачах. В лабораторных условиях люди, собаки, кошки, крысы и даже рыбы демонстрировали нарушения в обучении и памяти после воздействия стресса (например, шума, поражения электрическим током) (см. цитату Майера и Селигмана, 1976). Более поздние исследования показали, что стресс особенно сильно влияет на выполнение задач, связанных с памятью, зависящих от гиппокампа.

Гиппокамп - это структура средней височной доли, имеющая решающее значение для формирования устойчивой декларативной (или эксплицитной) памяти у людей (Цитата Сковилла и Милнера, 1957; цитата Сквайра и Золя, 1996; Эйхенбаум, 2000) и пространственной (или относительной) памяти у грызунов (цитата О'Кифа и Наделя, 1978; Моррис и др. Цитата: 1982; Мозер и др. Цитата: 1998). Декларативная память обычно определяется как информация о фактах и событиях, которая может быть выражена сознательно (или устно). Гиппокамп обладает одной из самых высоких концентраций рецепторов кортикостероидов — основных глюкокортикоидов, синтезируемых корой надпочечников и выделяемых в ответ на стресс (кортизол у человека, кортикостерон у грызунов) — в головном мозге млекопитающих и участвует в прекращении реакции на стресс через опосредованную глюкокортикоидами отрицательную обратную связь гипоталамус–гипофиз– надпочечниковая система (HPA) (цитата Макьюэна, 1982; Аксельрода и Рейзина, 1984). В гиппокампе грызунов кортикостерон регулирует метаболические, физиологические и геномные функции нейронов (цитата Сапольского, 1992). В результате некоторые функции гиппокампа, такие как обучение и память, по-видимому, подвержены стрессу.

В поддержку этой точки зрения накапливаются доказательства того, что воздействие стресса и/или гормонов стресса ухудшает зависимые от гиппокампа формы памяти как у людей, так и у животных (см. цитату Люпьена и Макьюэна, 1997). Например, ветераны боевых действий во Вьетнаме, у которых диагностировано ПТСР, демонстрируют заметный дефицит в выполнении задач по запоминанию слов по сравнению с другими военнослужащими, у которых не диагностировано ПТСР (Bremner et al. Цитата за 1993 год; Utto et al. Цитата за 1993 год). У здоровых людей введение высоких доз кортизола избирательно ухудшает вербальную декларативную память, не влияя на невербальную (негиппокампальную) память (Newcomer et al. Цитата 1994, цитата 1999; Киршбаум и др. Цитата за 1996 год; де Кервен и др. Цитата за 2000 год; Кульман и др. Цитата за 2005 год). Более того, у некоторых депрессивных пациентов с хронической гиперкортизолемией или людей, страдающих болезнью или синдромом Кушинга, при которых опухоли заставляют ось HPA вырабатывать и секретировать избыток глюкокортикоидов (среди других гормонов или факторов), наблюдаются нарушения в декларативной памяти (Starkman et al. Цитата за 1992 год; Цитата Сапольского за 2000 год). Однако повышение уровня кортизола при стрессе у людей также может улучшить долговременное запоминание эмоционально возбуждающих (но не нейтральных) картинок (например, Цитата Бьюкенена и Ловалло, 2001), предполагающие, что стресс оказывает различное воздействие на различные системы памяти.

В соответствии с исследованиями на людях, крысы, подвергшиеся стрессу (или получавшие кортикостерон в дозах, эквивалентных тем, которые наблюдались при естественном стрессе), демонстрируют нарушения в различных задачах пространственной памяти, зависящих от гиппокампа (например, Luine et al. Цитата за 1993 год; де Кервен и др. Цитата за 1998 год). “Эталонным” тестом на память, зависящую от гиппокампа, у грызунов является задание на пространственную память, в котором обычно используются варианты лабиринта Олтона с лучевыми рычагами (цитата Олтона и Самуэльсона, 1976) и водного лабиринта Морриса (цитата Морриса, 1981). В ходе серии экспериментов Даймонд и соавт. было продемонстрировано, что стресс избирательно ухудшает пространственную рабочую память, зависящую от гиппокампа, но не зависящую от гиппокампа память о пространственных ориентирах (Даймонд и Роуз, цитата 1994; Даймонд и др. Цитата 1996, цитата 1999; Вудсон и др. Цитата 2003). Нарушения пространственной памяти также наблюдаются у трансгенных мышей с повышенным уровнем кортикостерона, вызванным центральной сверхэкспрессией кортикотропин-рилизинг фактора (CRF) (Heinrichs et al. Цитата за 1996 год). CRF, гормон, выделяемый гипоталамусом, вызывает высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза, а АКТГ, в свою очередь, стимулирует выработку и секрецию глюкокортикоидов надпочечниками (цитата Сапольского, 1992). Воздействие стресса на память гиппокампа, по-видимому, не ограничивается пространственной информацией, поскольку недавние исследования показали, что стресс также ухудшает пространственную (зависящую от гиппокампа) память на распознавание объектов (цитата Бека и Луина1999; цитата Бейкера и Кима2002). Однако следует отметить, что стресс не влияет на все функции памяти гиппокампа. Недавние исследования показали, что стресс усиливает зависящие от гиппокампа действия, вызывающие отвращение (например, отслеживание моргания глаз и контекстуальное формирование страха) (Цитата Бейлина и Шорса, 1998; Найхолт и др. Цитата, 2004). Эти данные свидетельствуют о том, что стресс оказывает различное воздействие на различную память гиппокампа (например, пространственную или на распознавание по сравнению с другими видами памяти). вызывающие отвращение) задачи, или что стресс, воздействующий на другие структуры мозга (такие как миндалевидное тело, см. ниже), избирательно усиливает вызывающие отвращение воспоминания (см. Цитату Ким и Бакстера за 2001 год; цитату Ли и Ким за 2004 год). В целом, поведенческие данные свидетельствуют о том, что неконтролируемый стресс может ухудшить зависящие от гиппокампа формы памяти как у людей, так и у животных.

Влияние стресса на пластичность гиппокампа

Параллельно с поведенческими данными приводятся результаты электрофизиологических исследований in vitro и in vivo, указывающие на то, что стресс и гормоны стресса нарушают долговременную потенциацию (LTP) в гиппокампе (см. Цитату Ким и Юн, 1998; Ким и Даймонд, 2002). LTP относится к устойчивому усилению синаптической передачи в результате высокочастотной стимуляции (или столбняка) афферентных волокон (цитата Блисса и Гарднера-Медвина, 1973; цитата Блисса и Ломо, 1973). Помимо долговечности, LTP возникает быстро, требует сотрудничества (или порога стимуляции), усиливается при повторении и демонстрирует специфичность и ассоциативность входных данных (цитата Блисса и Коллингриджа, 1993; Мартин и др. Цитата, 2000). Эти свойства, сходные с памятью, сделали LTP ведущей синаптической моделью для хранения информации в мозге млекопитающих. В 1987 году Томпсон и др. сообщалось, что срезы гиппокампа, полученные от крыс, которые подвергались 30-минутному сдерживанию плюс периодическим толчкам хвостом, демонстрировали явный дефицит коллатерального/спаечного СА1-LTP по Шафферу (Foy et al. Цитата за 1987 год).

Важно отметить, что у крыс, способных контролировать (или прекращать) режим шока, не наблюдалось нарушений LTP, в отличие от “привязанных” животных, получавших идентичный режим шока без контроля (Shors et al. Цитата 1989). Это открытие позволяет предположить, что, подобно приобретенной беспомощности, нарушение ДТП в основном обусловлено психологическими (а не физическими) аспектами, связанными со стрессом. Другие формы психологического стресса, такие как вынужденное пребывание в незнакомой камере или в присутствии хищника, аналогичным образом снижают уровень LTP и/или потенцирование инициированного взрыва (низкопороговая форма LTP) у хорошо себя ведущих крыс (Даймонд и др. Цитата за 1990 год; Сюй и др. Цитата за 1997 год; цитата Даймонда и Парка за 2000 год). Стрессовые нарушения LTP также наблюдаются в зубчатой извилине гиппокампа (цитата Шорса и Драйвера, 1994), и после 30-минутной процедуры удержания + шокового стресса дефицит LTP сохраняется у крыс в течение 48 часов (Shors et al. Цитата 1997) и 24 ч у мышей (Garcia et al. Цитата 1997). Также, по-видимому, существует критическое требование к дозировке стресса, поскольку 10-минутное удержание + шок (который вызывает устойчивую реакцию на страх и повышает уровень кортикостерона) не влияет на ЛТП (Shors et al. Цитата 1989). Наконец, недавние исследования указывают на зависящий от времени двухфазный эффект на ЛТП гиппокампа (немедленный усиливающий эффект на ЛТП и более длительный ингибирующий эффект на ЛТП) (Цитата Акирава и Рихтера-Левина, 1999), и было показано, что стресс усиливает вызванный стимуляцией тета-всплеском ЛТП, но ухудшает высокочастотный индуцированный стимуляцией LTP в гиппокампе мыши (Blank et al. Цитата за 2002 год). Эти результаты свидетельствуют о том, что в дополнение к парадигмам стресса при оценке влияния стресса на синаптическую пластичность гиппокампа необходимо учитывать особенности течения столбняка и видовые различия (и, возможно, другие факторы).

Открытие, что стресс ухудшает LTP в гиппокампе, важно в двух отношениях. Во-первых, оно предлагает проверяемый нейронный механизм для исследования вызванного стрессом дефицита памяти. Во-вторых, нарушение LTP может служить “стандартным маркером” для сравнения поведенческих эффектов, возникающих при использовании различных стрессовых парадигм в разных лабораториях. Не все предполагаемые стрессовые парадигмы, используемые в исследованиях памяти, могут ухудшать LTP в гиппокампе. Независимо от этого, если представление о том, что изменения в синаптической эффективности необходимы для обучения и запоминания, является правильным [например Постулат Хебба (цитата 1949)], то нарушение LTP, связанное со стрессом, может быть нервной основой для вызванных стрессом нарушений памяти.

Следует отметить, что теоретически LTP сам по себе не может обеспечить надежную синаптическую модель памяти (цитата Сейновского, 1977). Снижение синаптической эффективности также необходимо (для нормализации синаптической силы) и объясняется долговременной депрессией (LTD), которая также проявляется в гиппокампе (см. цитату Беара и Маленки, 1994). LTD характеризуется снижением синаптической эффективности после низкочастотной стимуляции афферентных волокон и, подобно LTP, обладает рядом свойств, желательных для механизма хранения информации (например, продолжительность жизни и специфичность входных данных) (Цитата Дудека и Беара, 1992; цитата Беара и Маленки, 1994). Интересно, что тот же стресс, который ухудшает LTP, усиливает LTD в гиппокампе (Ким и др. Цитата за 1996 год; Сюй и др. Цитата за 1997 год). Более того, прием конкурентного антагониста рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDA) перед стрессом предотвращал как вызванное стрессом нарушение LTP, так и вызванное стрессом усиление LTD (Kim et al. Цитата за 1996 год). Эти данные свидетельствуют о том, что влияние стресса на LTP и LTD взаимосвязано (см. также Coussens и др. Цитата за 1997 год; Diamond и др. Цитата за 2004 год).

Были выдвинуты две версии того, что стресс оказывает противоположное воздействие на LTP (ухудшение) и LTD (улучшение). Во-первых, поскольку известно, что LTP является “насыщаемым”, если LTP или LTP-подобные изменения происходят в гиппокампе во время стресса, то обеспечивающий LTP может быть заблокирован, тогда как LTD может быть усилен (например, Kim et al. Цитата: 1996; Даймонд и др. Цитата: 2004). Примечательно, что, согласно исследованию "выученная беспомощность" во время неконтролируемого стресса, животное усваивает, что его поведение и результаты независимы и что это обучение влияет на последующее функционирование памяти. С другой стороны, стресс может оказывать “метапластический” эффект (пластичность, которая влияет на последующую пластичность) на нейроны гиппокампа, так что порог для LTP и LTD сдвигается в пользу индукции LTD, а не LTP (см. цитату Абрахама и Тейта, 1997; Ким и Юн, 1998). В настоящее время неясно, является ли правильным объяснение насыщения или метапластичности. Следовательно, необходимы дальнейшие эксперименты для выяснения точного механизма, с помощью которого напряжение изменяет свойства LTP и LTD. Кроме того, еще предстоит определить, связано ли воздействие стресса на память гиппокампа главным образом с воздействием LTP, LTD или с обоими факторами (рис. 2).

Рис. 2. Гипотетическая модель стресса, изменяющего синаптическую пластичность гиппокампа. Согласно понятию метапластичности (т.е. теории Биненштока-Купера-Манро, BCM (Цитата 1982 г.)), динамические диапазоны LTP и LTD связаны (представлены порогом модификации, θm, синяя линия), а направление изменения синаптической силы является функцией постсинаптической реакции. Стресс и гормоны стресса, по-видимому, смещают θm вправо (показано красной линией), так что последующая пластичность способствует депрессии, а не потенцированию. Другие факторы, такие как колебания мотивации, возбуждения и эмоциональных состояний, могут смещать θm влево (обозначено зеленой линией), что облегчает индукцию LTP. Заштрихованная область серого цвета представляет физиологический диапазон колебаний θm, связанный с эндогенным состоянием животного. Имеющиеся данные в целом указывают на положительную корреляцию между величиной LTP и силой памяти. Адаптировано по материалам Абрахама и Тейта (Цитата 1997 года) и Ким и Юна (цитата 1998 года).

Влияние глюкокортикоидов на гиппокамп

Кортикостерон является основным глюкокортикоидом, синтезируемым корой надпочечников грызунов, и стресс значительно повышает его синтез и секрецию. Гиппокамп обогащен как высокоаффинными минералокортикоидными рецепторами I типа (MR), так и низкоаффинными глюкокортикоидными рецепторами II типа (GR) (Цитата Reul и de Kloet, 1985), и действие кортикостерона через эти рецепторы, очевидно, опосредует влияние стресса на пластичность гиппокампа.

Была описана двухфазная зависимость между уровнем кортикостерона и величиной ЛТП. В частности, как низкие (при адреналэктомии), так и высокие (при экзогенном введении) уровни кортикостерона связаны с нарушением ЛТП (Diamond et al. Цитата 1992). В других исследованиях было обнаружено, что избирательная активация MRs увеличивает LTP, в то время как дополнительная активация GRs ослабляет LTP и усиливает LTD (например, Pavlides et al. Цитата 1995). Это говорит о том, что базальные (низкие) уровни кортикостерона усиливают потенцирование за счет преимущественной стимуляции высокоаффинных MRs, а во время стресса стимуляция GR становится важной, поскольку уровни кортикостерона становятся достаточно высокими для насыщения низкоаффинных рецепторов (цитата Макьюэна и Сапольского, 1995). Поведенческие исследования на крысах согласуются с электрофизиологическими результатами, т.е. пространственная память нарушается при селективной активации GR (Veher et al. Цитата 1994; Conrad et al. Цитата 1999; Oitzl et al. Цитата за 2001 год).

Кортикостерон также влияет на внутренние свойства нейронов гиппокампа. В частности, применение кортикостерона в ванне продлевает постгиперполяризацию (AHP) нейронов CA1 за счет повышения уровня внутреннего Ca2+ и, таким образом, активации Ca2+-зависимых K+ каналов (Kerr et al. Цитата 1989). Этот эффект, по-видимому, частично опосредован экспрессией генов, поскольку активация GRs способствует экспрессии тех генных продуктов, которые повышают проводимость мембраны к Ca2+ (например, повышенная экспрессия субъединицы NMDA-рецептора NR2B по сравнению с NR2A) (Nair et al. Цитата за 1998 год). Вызванное стрессом продление AHP может снизить возбудимость нейронов и тем самым повлиять на синаптическую пластичность.

Если кортикостерон является основным фактором, способствующим стрессу, то его устранение (во время стресса) должно предотвращать стрессовые эффекты, а его непосредственное применение (в отсутствие стресса) должно вызывать стрессовые эффекты. Однако есть данные, которые этого не подтверждают. Например, у крыс с адреналэктомией после стресса уровень LTP еще больше снижается и не восстанавливается при замене кортикостерона (Shors et al. Цитата за 1990 год). У интактных животных, которым вводили дексаметазон (синтетический глюкокортикоид, который связывается с глюкокортикоидными рецепторами и, имитируя обратную связь, подавляет реакцию гипофиза и надпочечников на стресс), тем не менее, наблюдалось вызванное стрессом нарушение LTP, что позволяет предположить, что повышенные уровни эндогенного GC не являются механизмом, посредством которого стресс подавляет LTP (Foy et al. Цитата за 1990 год). Кроме того, как отмечалось выше, у крыс, которые были в состоянии прекратить электрошок, не наблюдалось нарушений LTP, в отличие от “привязанных” животных, получавших идентичные электрошоки бесконтрольно; однако уровень кортикостерона был одинаково повышен в обеих группах (Shors et al. Цитата за 1989 год). Совсем недавно у самцов крыс, у которых уровень кортикостерона в сыворотке крови повышался в результате стресса — путем экзогенного введения кортикостерона или воздействия сексуально восприимчивой самки, — не наблюдалось нарушений пространственной памяти (Woodson et al. Цитата за 2003 год). В совокупности эти данные указывают на то, что повышенный уровень кортикостерона не является достаточным условием для воспроизведения стрессовых воздействий на гиппокамп. Вместо этого, вполне вероятно, что в дополнение к глюкокортикоидам другие факторы (такие как опиоиды, серотонин, возбуждающие аминокислоты) участвуют в опосредованном воздействии стресса на функционирование гиппокампа (Shors et al. Цитата1990a, Цитатаb; Джозеф и Кеннет Цитата1983; Коррадетти и др. Цитата1992; Стаубли и Сюй Цитата1995; Ким и др. Цитата1996).

Миндалевидное тело и влияние стресса на гиппокамп

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что миндалевидное тело играет важную роль в регулировании поведения, связанного со стрессом, и модуляции функции гиппокампа. Миндалевидное тело, как одна из основных структур лимбической системы, имеет доступ к сенсорным сигналам из различных областей мозга (например, таламуса, неокортекса) и взаимодействует с различными вегетативными и соматомоторными структурами, которые опосредуют защитные реакции (например, ядро терминальной полоски активирует гормоны стресса, серое околоводное русло - защитное поведение, латеральный гипоталамус для симпатической активации) (см. цитату Леду, 1996). Соответственно, такие богатые связи могут объяснить, как повреждение миндалевидного тела блокирует вызванные стрессом эрозии желудка (Цитата Хенке, 1981; Грихалва и др. Цитата 1986), обезболивание (цитата Хельмштеттера, 1992) и поведение, похожее на тревогу (Адамек и др. Цитата 1999).

В серии экспериментов Макго и др. (Паккард и др. Цитата за 1994 год; Цитата Макго за 2000 год; Roozendaal и др. Citation2003, Citation2004) обнаружили, что фармакологические манипуляции с миндалевидным телом (которые изменяют нейротрансмиссию ГАМК, опиоидов, норадреналина и ацетилхолина) могут либо усиливать, либо ослаблять силу формирования памяти в гиппокампе (а также в других системах памяти мозга). Другие исследования показали, что повреждения миндалины, или стимуляция, и антагонист рецептора N-метил-d-аспартата (т.е. Инфузии DL-2-амино-5-фосфоновалериановой кислоты) могут регулировать величину LTP в зубчатой извилине (см. цитату Abe, 2001). Подобно стрессу, стимуляция миндалевидного тела вызывает зависящий от времени двухфазный эффект на LTP гиппокампа (цитаты Акирава и Рихтера-Левина, 1999, 2002). Эти данные свидетельствуют о том, что миндалевидное тело, через его проекцию на гиппокамп (цитата Креттека и Прайса, 1977; Пиккарайнен и др. Цитата: 1999), также могут быть вовлечены в опосредованное воздействие стресса на пластичность гиппокампа и память.

В подтверждение этого, повреждения миндалины предотвращают воздействие стресса на пластичность и память гиппокампа у крыс (Kim et al. Цитата за 2001 год). Физиологически, срезы гиппокампа крыс, подвергшихся стрессу, с повреждениями миндалины показали нормальный уровень LTP. В поведенческом плане пространственная память не была нарушена у животных с поражением миндалины, подвергшихся стрессу. Аналогичным образом, временная инактивация миндалевидного тела с помощью целенаправленных инъекций агониста ГАМК—рецепторов мусцимола перед 60—минутной процедурой удержания + стресс-шока эффективно блокировала физиологические и поведенческие эффекты, вызванные стрессом (Kim et al. Цитата за 2005 год). Инактивация миндалевидного тела мускимолом также блокирует вызванное стрессом хищника нарушение пространственной памяти (Цитата Парка и Даймонда, 2005), что указывает на то, что участие миндалевидного тела в опосредовании воздействия стресса на гиппокамп, по-видимому, распространяется на различные стрессовые парадигмы. В отличие от предстрессовых эффектов мусцимола, немедленные постстрессовые инъекции мусцимола в миндалевидное тело не влияли на стрессовые нарушения LTP и пространственной памяти, что позволяет предположить, что активность миндалевидных нейронов во время стресса, но не вскоре после него, необходима для возникновения вызванных стрессом изменений в функциях гиппокампа (Kim и др. Цитата за 2005 год).

Другое недавнее исследование также показало, что инактивация миндалины мускимолом перед 4-часовым иммобилизационным стрессом обратила вспять вызванное стрессом нарушение долговременной пространственной памяти (Goosens et al. Цитата за 2004 год). Однако в этом исследовании инактивация миндалевидного тела вскоре после стресса предотвратила воздействие стресса на пространственную память. Авторы предполагают, что миндалевидное тело модулирует воздействие стресса на гиппокамп, изменяя консолидацию памяти, а не только передавая информацию (Goosens et al. Цитата за 2004 год). В более раннем исследовании было показано, что рецепторы NMDA в миндалевидном теле участвуют в опосредованном стрессом усилении классической реакции на моргание (Shors and Mathew, 1998). Таким образом, вполне вероятно, что зависимая от NMDA-рецепторов пластичность миндалевидного тела каким-то образом участвует в опосредовании воздействия стресса на пластичность гиппокампа и память. Следует отметить, что повреждения/инактивация миндалины блокировали стрессовые нарушения в ЛТП гиппокампа и памяти, не препятствуя увеличению секреции кортикостерона в ответ на стресс (Kim et al. Цитата 2001, цитата 2005; Goosens и др. Цитата 2004). Однако тот факт, что немедленная постстрессовая инактивация миндалевидного тела мускимолом дала противоречивые результаты, требует дальнейшего изучения.

Недавно было также обнаружено, что стресс вызывает ЛТП и морфологические изменения в миндалевидном теле. В отличие от гиппокампа, который подавляет активацию HPA, вызванную стрессом, миндалевидное тело усиливает секрецию глюкокортикоидов в ответ на стресс (Herman et al., 2005). Интересно, что в отличие от воздействия на гиппокамп, стресс (т.е. хронический стресс от иммобилизации) усиливает LTP и увеличивает рост дендритов и шипиков в миндалевидных нейронах (Vyas et al. Цитата 2002, цитата 2003; Митра и др. Цитата 2005; Цитата Рэдли и Моррисона 2005). Было высказано предположение, что эти изменения в миндалевидном теле лежат в основе вызванных стрессом симптомов хронических тревожных расстройств (цитата Макьюэна, 2004). Однако, поскольку в исследованиях гиппокампа и миндалевидного тела использовались различные стрессовые парадигмы, еще предстоит определить, предшествуют ли нейрофизиологические изменения в миндалевидном теле и/или являются предпосылкой вызванных стрессом изменений в гиппокампе. Таким образом, необходима дополнительная работа, чтобы понять природу взаимодействия миндалевидного тела и гиппокампа во время стресса (рис. 3).

Рис. 3. Дифференциальное воздействие стресса на гиппокамп и миндалевидное тело. В то время как стресс ухудшает LTP (в СА1 и зубчатой извилине) и уменьшает разветвление дендритов в гиппокампе (т.е. в СА3), стресс способствует развитию LTP и увеличивает разветвление дендритов миндалевидных нейронов (в базолатеральном ядре). Эти различия могут объяснять вызванные стрессом нарушения в задачах гиппокампальной памяти (например, пространственной памяти) и вызванное стрессом улучшение в задачах миндалевидной памяти (например, формирование отвращения). Недавние исследования показывают, что активность миндалевидных нейронов важна для возникновения стрессовых эффектов в гиппокампе. Таким образом, для полного проявления воздействия стресса на гиппокамп, вероятно, потребуется совместная активация миндалевидного тела и гиппокампа в сочетании с действием глюкокортикоидов, нейромодуляторов и других неустановленных факторов. Природа взаимодействия миндалевидного тела и гиппокампа в настоящее время неизвестна.

Влияние стресса в раннем возрасте на память и пластичность гиппокампа

Стресс, пережитый в раннем возрасте, оказывает глубокое и долговременное воздействие на мозг и поведение. Действительно, ранние неблагоприятные события повышают риск развития ряда поведенческих расстройств у людей, таких как депрессия, ПТСР и зависимость (Kendler et al. Цитата за 2000 год; Цитата Хейма и Немерова за 2001 год; Иегуда и др. Цитата за 2001 год). Многочисленные исследования на животных, особенно на крысах, демонстрируют долгосрочные последствия стресса в раннем возрасте, такие как изменения в системе оси CRF-HPA, включая гиппокамп и миндалевидное тело, а также изменения в работе памяти, наблюдаемые в разные периоды развития (например, в подростковом возрасте, взрослой жизни и старении). Используются различные манипуляции в раннем возрасте, включая длительное отделение выводка от матери (т.е. отделение матери от матери) и изоляцию отдельных детенышей (т.е. неонатальную изоляцию), и в рамках этих процедур используются несколько параметров (например, продолжительность и дни проведения манипуляций) в разных лабораториях различаются. Неудивительно, что в литературе о стрессе в раннем возрасте встречаются разночтения. Споры о длительных последствиях стресса в раннем возрасте обсуждались ранее (цитата Лемана, 2000; цитата Прайса, 2003; цитата Костена и Кехо, 2005).

Крысята демонстрируют минимальную гормональную реакцию на стресс, если они находятся в контакте с плотиной (Stanton et al., 1988; Suchecki et al. Цитата за 1995 год). Однако 24-часовое отделение от плотины повышает уровень гормона стресса и снижает уровень мРНК CRF в гипоталамусе (Smith et al. Цитата за 1997 год). Интересно, что фармакологическое подавление вызванного разделением повышения секреции кортикостерона при введении дексаметазона не изменяет центрального воздействия на мРНК CRF у детенышей. Скорее, тактильная стимуляция или кормление снижают эти центральные эффекты, демонстрируя важность материнского поведения для подавления активации оси HPA у щенков (VanOers et al. Цитата за 1998 год). Фактически, поведение матери при кормлении грудью и облизывании щенка, особенно в аногенитальной области, которое периодически возникает в типичных условиях выращивания (цитата Стерна, 1989) и стимулируется разлукой (Прайс и др. Цитата 2001) влияет на ось CRF–HPA у взрослого потомства мужского пола (Liu et al. Цитата 1997). Разлучение матери изменяет уровни CRF в гипоталамусе, гиппокампе и миндалевидном теле и снижает связывание глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе и гипоталамусе у взрослых крыс (Цитата Plotsky and Meaney, 1993; Ladd et al. Цитата за 1996 год; Heim и др. Цитата за 1997 год). В некоторых отчетах отмечается повышенная реакция HPA на стресс (Плотски и Мини, цитата за 1993 год; Лэдд и др. Цитата за 1996 год; Ротс и др. Цитата 1996) и снижение чувствительности к отрицательной обратной связи (цитата Плотски и Мини, 1993) у взрослых крыс с опытом разлуки с матерью. С другой стороны, сообщалось об обратном эффекте (Ogawa et al. Цитата за 1994 год).

Разлука с матерью снижает уровень нейрогенеза в гиппокампе взрослого человека (Миреску и др. Цитата за 2004 год), а также плотность мохообразных волокон у взрослого человека (Хуот и др. Цитата за 2002 год). Раннее постнатальное воздействие CRF также изменяет структуру роста мшистых волокон гиппокампа, но не нейрогенез у взрослых (Brunson et al. Цитата за 2001 год). Взрослые крысы, у которых был опыт разлуки с матерью, демонстрируют повышенные уровни мРНК постсинаптического субстрата, нейрогранина, в гиппокампе на протяжении всего развития, хотя уровни пресинаптического маркера, GAP-43, не изменяются (McNamara et al. Цитата за 2002 год). Уровни другого пресинаптического маркера в гиппокампе, синаптофизина, изменяются в результате разлуки с матерью в том смысле, что обычного увеличения его выработки в подростковом возрасте не происходит (Andersen and Teicher, Цитата за 2004 год). Эти данные свидетельствуют о том, что некоторая перестройка связей гиппокампа происходит из-за стресса в раннем возрасте, что неудивительно, учитывая, что эта область претерпевает значительное развитие и дифференциацию после рождения (цитата Альтмана и Байера, 1990). Более того, недавнее исследование показало атрофию дендритов в пирамидных нейронах гиппокампа у взрослых крыс, подвергшихся воздействию ограниченного количества материала для гнездования (Brunson et al. Цитата за 2005 год).

Влияние манипуляций в раннем возрасте на ЛТП гиппокампа было изучено у крыс разного возраста. Ювенильные и взрослые крысы, перенесшие неонатальную изоляцию, демонстрируют усиление LTP, регистрируемое гранулярными клетками зубчатой извилины после стимуляции медиального перфорантного пути (Kehoe et al. Цитата 1995; Бронзино и др. Цитата 1996 года; цитата Кехо и Бронзино 1999 года). LTP, регистрируемые пирамидальными клетками CA3 после стимуляции спаечных/ассоциативных волокон в лучистом слое, не изменялись у взрослых крыс (4-5 месяцев), которые в раннем возрасте подвергались стрессу из-за ограниченного количества материала для гнездования (Brunson et al. Цитата за 2005 год). Тем не менее, после этого опыта у крыс в возрасте 12 месяцев уровень LTP снизился. Отражают ли различия в этих исследованиях различия в возрасте тестирования, типе манипуляций в раннем возрасте или месте регистрации LTP, неясно.

На память, зависящую от гиппокампа, влияют манипуляции в раннем возрасте. Обусловленное контекстом формирование страха нарушается у взрослых крыс-самцов, перенесших неонатальную изоляцию или разлуку с матерью (Lehmann et al. Цитата 1999; Kosten et al. Цитата за 2005 год, цитата в прессе), хотя и не во всех случаях (Прайс и др. Цитата за 2003 год). Неонатальная изоляция также приводит к дефициту пространственных задач, таких как водный лабиринт Морриса (Huang et al. Цитата: 2002) и распознавание объектов (Костен и др. неопубликованные данные) у взрослых крыс. Нарушения в выполнении этих задач также наблюдаются у взрослых крыс, которым вводили CRF в раннем послеродовом периоде (Brunson et al. Цитата за 2001 год), потомство от матерей, которые плохо вылизывали и ухаживали за собой (Liu et al. Цитата 2000) и у пожилых крыс, подвергавшихся воздействию ограниченного количества материала для гнездования в раннем послеродовом периоде (Brunson et al. Цитата 2005), по сравнению с их соответствующими группами сравнения. Однако в других исследованиях сообщалось об усилении эффекта у взрослых крыс, у которых был опыт разлуки с матерью (Lehmann et al. Цитата 1999; Прайс и др. Цитата 2003).

Результаты исследований долговременного воздействия манипуляций в раннем возрасте на пластичность гиппокампа и память не совсем совпадают. Тем не менее, в целом эти данные, как правило, демонстрируют сходство с результатами стрессовых воздействий, испытываемых во взрослом возрасте, даже несмотря на то, что большая часть тестов проводилась спустя месяцы после прекращения стресса. То есть, подобно последствиям стресса во взрослом возрасте, синаптическая пластичность и память гиппокампа часто изменяются в результате стресса в раннем возрасте, что согласуется с нарушением функций. Кроме того, стресс в раннем возрасте может нарушить работу этой системы, так что животное будет в меньшей степени способно компенсировать последствия воздействия стресса во взрослом возрасте. Это может способствовать повышению риска поведенческих расстройств, вызванных стрессом, таких как ПТСР.

Заключительные замечания

К настоящему времени исследования, посвященные глюкокортикоидам как основному фактору стресса, позволили получить чрезвычайно полезную информацию о влиянии стресса на пластичность гиппокампа и поведение. Однако, учитывая, что имеются также данные, указывающие на то, что воздействие стресса на гиппокамп может быть не связано с глюкокортикоидами, вполне вероятно, что воздействие стресса на пластичность и память гиппокампа не может быть полностью объяснено гормонами стресса. Кроме того, результаты исследований стресса в раннем возрасте, которые в значительной степени подтверждают результаты исследований пластичности и памяти гиппокампа при стрессе у взрослых, позволяют предположить, что в этих изменениях задействованы механизмы, отличные от секреции гормонов стресса. Недавние данные исследований воздействия стресса на миндалевидное тело и через него все чаще указывают на сложные нервно-эндокринные взаимодействия, опосредующие воздействие стресса на гиппокамп. Таким образом, рассмотрение множества факторов стресса и их динамики улучшит наше современное понимание воздействия стресса на мозг и поведение. Более того, исследование вызванных стрессом изменений в синаптических механизмах гиппокампа может помочь выявить общие биологические механизмы, присущие всем системам обучения и памяти.

Источник